近年來，以免疫檢查點阻斷（ICB）療法為代表的腫瘤免疫療法已在多種癌癥中展現出顯著療效，但其效果高度依賴于腫瘤的免疫微環境（TME）。腫瘤可分為T細胞富集的“炎性”熱腫瘤和T細胞缺乏的“非炎性”冷腫瘤兩種類型。其中，炎性腫瘤患者通常對ICB治療敏感、能夠從治療中獲益；而大多數非炎性腫瘤患者則對治療無響應。后者的腫瘤往往含有大量免疫抑制性的巨噬細胞和中性粒細胞，阻礙了T細胞的激活與浸潤。不過長期以來，腫瘤免疫表型的形成機制仍不明確。

早在100多年前，就有科學家提出，血漿中存在某種能刺激紅細胞生成的成分，這種成分在40多年后被命名為促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）。此后，經過數十年的研究，科學家們成功提純出人源EPO并完成測序，隨后借助基因重組技術獲得了重組人源EPO。

終于，1989年，首款EPO產品獲得美國FDA批準上市，用于治療特定的貧血。

盡管科學界早已發覺EPO與腫瘤進展的關聯，但EPO在免疫抑制中的具體作用機制尚不清楚。近期，在《科學》期刊的一項新研究中，斯坦福大學Edgar Engleman教授領導的研究團隊揭開了EPO對抗腫瘤免疫的關鍵影響。研究發現，腫瘤細胞分泌的EPO決定了腫瘤免疫表型，EPO及其受體充當了抗腫瘤免疫的免疫抑制開關。由此，研究團隊提出了靶向EPO/EPOR的癌癥治療新策略。

截圖來源：

Science

在這項研究中，研究團隊首先利用體細胞基因編輯技術，分別構建了具有炎癥與非炎癥腫瘤微環境的肝細胞癌小鼠模型。與腫瘤微環境中充滿T細胞的熱腫瘤相比，冷腫瘤中的EPO水平顯著升高。這種升高很可能是由冷腫瘤中普遍存在的缺氧微環境引起的——缺氧會誘導癌細胞生成蛋白質，促進EPO的生成，從而產生更多的紅細胞來對抗低氧水平。對患者數據庫的分析也表明，EPO高表達與更低的肝細胞癌患者生存率相關。

研究團隊推測，EPO可能在促進免疫抑制性的腫瘤微環境中發揮關鍵作用。為了驗證這一猜想，作者接下來通過功能獲得和功能喪失兩種途徑，分別改造了腫瘤細胞產生EPO的能力，結果發現了令人意外的現象：

當炎癥性的熱腫瘤經過改造過表達EPO時，免疫系統無法同往常一樣清除腫瘤，相反癌癥迅速發展；而當冷腫瘤經過改造、敲除了EPO時，它們變得像熱腫瘤一樣能夠被順利清除。

進一步的研究表明，腫瘤細胞分泌的EPO決定了腫瘤的免疫表型：EPO與腫瘤相關巨噬細胞表面的同源受體EPOR結合，形成非炎癥的腫瘤微環境，此時巨噬細胞將發揮免疫抑制作用，抑制殺傷性T細胞的腫瘤殺傷活性，促進免疫逃逸。

圖片來源：123RF

在肝細胞癌小鼠模型中，使用基因敲除或藥物阻斷巨噬細胞的EPOR信號后，冷腫瘤的生長受到顯著抑制，部分腫瘤甚至完全消退。而在聯合抗PD-1治療時，EPOR阻斷進一步增強了T細胞的抗腫瘤活性，顯著提高小鼠生存率。斯坦福大學的新聞報道指出，相比于存活期均未超過8周的對照組小鼠，在巨噬細胞EPOP被阻斷的小鼠中，有40%成功存活至第18周實驗終止；而聯合了抗PD-1治療的EPOR缺失小鼠，則全部在實驗期間存活了下來。

研究還發現，EPO信號傳導通過NRF2（核因子相關因子2）介導的血紅素耗竭促使腫瘤微環境發揮免疫調節作用。EPO通過EPOR信號誘導巨噬細胞內NRF2的核轉位，后者進一步上調血紅素加氧酶1（

HMOX1

▲在巨噬細胞中，EPO/EPOR信號導致非炎性的腫瘤免疫表型（圖片來源：參考資料[1]）

根據該研究，通過抑制腫瘤相關巨噬細胞的EPO或其受體，均會導致炎性的腫瘤微環境、啟動抗腫瘤免疫反應。因此，EPO/EPOR 軸充當了抗腫瘤免疫的免疫抑制開關，成為肝細胞癌治療的潛在靶點。此外論文指出，由于EPO的高表達與多種實體瘤的不良預后相關，靶向該軸或許還能對更多類型的癌癥產生治療效果。

參考資料：

[1] David Kung-Chun Chiu et al., Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity.

Science

[2] Blocking a surprising master regulator of immunity eradicates liver tumors in mice. Retrieved on Apr. 25th, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1081221

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