論文審稿人的回復多達幾十頁，論文作者進行了詳細回答。經(jīng)過數(shù)月反復討論，期刊編輯們決定推翻審稿人的意見，發(fā)表論文。

撰文 | 趙廣立（《中國科學報》記者）、趙婉婷（實習生）

2024年的諾貝爾獎，人工智能可謂“大贏家”，物理學獎和化學獎都與AI相關。其中，諾貝爾化學獎頒給了三位學者，以表彰他們在計算蛋白質(zhì)設計和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方面取得的成就。

然而，最近一篇經(jīng)過同行評議的公開論文，對2024年諾貝爾化學獎的評獎決定提出了質(zhì)疑。論文作者指出，與獲獎相關的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測模型（AlphaFold和RoseTTAFold）無法預測功能性蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)，“因此，這些成果稱不上突破性發(fā)現(xiàn)，不值得諾貝爾獎”。

這篇題為《蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測中的量子力學悖論：與序列有內(nèi)在聯(lián)系，但又獨立于序列》的論文4月9日發(fā)表于國際期刊Computational and Structural Biotechnology Reports（Computational and Structural Biotechnology Journal的姐妹刊）。

近日，《中國科學報》對該論文作者、美國伊利諾伊大學芝加哥分校藥學院的兼職教授Sarfaraz K. Niazi進行了專訪。

Niazi 1974年從伊利諾伊大學芝加哥分校藥學博士畢業(yè)，之后留校任職。自2008年起，還任休斯頓大學兼職教授。根據(jù)其個人主頁介紹，他在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）擔任生物藥品監(jiān)管指導顧問，還“創(chuàng)建了美國首家生物仿制藥公司”。

1

連發(fā)質(zhì)疑論文，稱最新一篇已被《自然》接收

《中國科學報》：我們注意到你在上個月發(fā)表了一篇質(zhì)疑2024年諾貝爾化學獎授獎結(jié)果的論文。你在論文中用量子不可測量特性來比擬蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測的結(jié)果不可信，這樣比較是否客觀？這樣的等效聯(lián)系對生物醫(yī)藥學家而言，是否有失公正?

Sarfaraz K. Niazi：這個類比其實非常好。當我們探測到一個粒子，它的波函數(shù)一定是坍縮的；雖然量子力學的尺度要小得多，但這樣的類比我認為是準確的。

對蛋白質(zhì)進行表征的行為破壞了其生理特性，數(shù)以百萬計的冷凍蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)（如低溫圖像）呈現(xiàn)的是靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而這種靜態(tài)結(jié)構(gòu)與功能性結(jié)構(gòu)毫無關聯(lián)。因此，我提出的悖論是，基于靜態(tài)結(jié)構(gòu)的預測限制了功能蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測的范圍。

Sarfaraz K. Niazi4月發(fā)表的論文

《中國科學報》：你是什么時候開始質(zhì)疑這類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測算法的局限性的？是什么改變了你對預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)實用性的看法？

Sarfaraz K. Niazi：我們的第一篇相關論文是2024年1月發(fā)表的，名為《治療性蛋白質(zhì)開發(fā)中蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測算法的局限性》。當時，我們嘗試用AlphaFold來預測所有獲FDA批準的蛋白質(zhì)藥物的結(jié)構(gòu)，結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，AlphaFold提供的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的置信度差異很大，對于較小的肽類置信度更低。

我們試圖將這種置信度水平與蛋白質(zhì)的多種物理化學性質(zhì)聯(lián)系起來、與所形成官能團的性質(zhì)聯(lián)系起來，但未發(fā)現(xiàn)置信度水平與任何性質(zhì)存在相關性，氨基酸序列與任何性質(zhì)之間也沒有相關性。我們在這篇論文中報告了這一結(jié)果并提供了大量數(shù)據(jù)。

在上個月新發(fā)表的論文中，我提出，AlphaFold的預測基于蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）上可用的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)以及AlphaFold生成的內(nèi)容。我們的測試表明，如果對一個全新氨基酸序列進行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預測，AlphaFold就會完全失敗。

我還有一篇討論這一話題的論文已被《自然》接收，不久后大家也會看到。

《中國科學報》：你在4月的論文中提到，你曾與2024年諾貝爾化學獎獲得者之一John Jumper取得了聯(lián)系，并得到了他的回應，是否可以展開說說？

Sarfaraz K. Niazi：2024年的論文發(fā)表后，我們聯(lián)系了John Jumper，他的回復很直接，即我們永遠不應將物理化學性質(zhì)與氨基酸序列或AlphaFold的置信度分數(shù)聯(lián)系起來。而對于主要的批評意見，即AlphaFold的整個學習過程都是基于已知結(jié)構(gòu)這一點，他并沒有給出解釋。

Sarfaraz K. Niazi

2

發(fā)信給諾獎委員會未獲回應，“意料之中”

《中國科學報》：這篇論文的發(fā)表是否順利？論文審稿人、相關領域的同行和專家與你交流了哪些意見？

Sarfaraz K. Niazi：這篇論文在被幾家期刊拒稿后才得以發(fā)表。后來，出版《柳葉刀》的出版社（愛思唯爾）決定試一試，并將這篇論文發(fā)給六位以上的審稿人。

審稿人的回復多達幾十頁，首先批駁了我在文中指出這種預測完全錯誤的論調(diào)，并且提出這些算法已有成功的案例。我也針對他們的問題進行了詳細闡述。經(jīng)過數(shù)月的反復討論，編輯們最終決定推翻審稿人的意見，發(fā)表了我的論文。

4月份我的論文發(fā)表后，我也收到了來自歐洲、美國、中國多位杰出科學家的郵件。所有的評論都非常鼓舞人心，沒有人質(zhì)疑我的假設。其中，有來自中國和德國的兩位科學家建議我考慮新的計算模型。

結(jié)合他們的建議，目前我正在寫一篇新的論文。我最近的嘗試專注于通過與精細的力場和實驗驗證相結(jié)合，來減少量子力學悖論的限制，對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和動力學提出更完整的見解。

這段經(jīng)歷本身很有故事性。每當有人提出有爭議的觀點時——從伽利略提出地球繞太陽轉(zhuǎn)而被處死開始，這種趨勢就一直延續(xù)至今，尤其是涉及重大成果時。2023年的諾貝爾物理學獎頒給量子糾纏理論也經(jīng)歷了很長時間才獲得認可。

《中國科學報》：你給諾貝爾獎委員會發(fā)過信件，是否得到了回應？

Sarfaraz K. Niazi：我清楚，我所提出的觀點極具爭議性。我寫信給諾貝爾獎委員會，分享我的論文和長篇討論，但也告訴他們我不期望得到任何回復。最終果然沒有回音，也不會有。

3

“歡迎批評意見，而不僅是贊同”

《中國科學報》：有觀點認為，算法對于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測雖然存在一定局限，但起碼對科學研究有幫助、可以加速研發(fā)進展，因此，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測算法在方法論上的突破仍值得贊譽，撤銷諾貝爾獎沒有必要。你如何回應這樣的觀點？

Sarfaraz K. Niazi：這正是在各個學科中普遍存在的對科學的誤解。

我的論點很簡單：靶蛋白及其靶受體（同樣是蛋白質(zhì)）的三維結(jié)構(gòu)完全依賴于熱力學環(huán)境——Christian Anfinsen就曾證明了這一點，他也因此獲得了1972年的諾貝爾化學獎。如果蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)僅有幾個選擇，或有可能從不同條件下的溶劑或電解質(zhì)中經(jīng)研究推斷出來，那人們大可反對我提出的觀點；但由于蛋白質(zhì)可能有數(shù)萬億的三維結(jié)構(gòu)，算法是不可能預測的，無論其計算能力如何。

如果有人不認可我的觀點，那說明他們同時否定了Anfinsen的結(jié)論和Cyrus Levinthal提出的悖論（注：Levinthal在1969年提出，如果一種蛋白質(zhì)通過依次對所有可能的構(gòu)象進行采樣來獲得其正確的折疊構(gòu)型，那么它需要比宇宙年齡更長的時間才能得出其正確的天然構(gòu)象）。

《中國科學報》：綜合來看，你認為在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能的研究過程中，這類基于算法的預測工具的有效性究竟如何？研究者們應當如何理解、選擇并合理使用這類AI輔助工具？

Sarfaraz K. Niazi：我正是在這一點上遭到了很多人的反對。我想表明的是，如果預測目的是識別一個有活性的結(jié)構(gòu)，那任何預測生理結(jié)構(gòu)的算法都沒有價值。并且，這與算法的計算能力無關，而與計算錯誤的屬性有關，但這又是唯一可以被我們計算的屬性（指靜態(tài)結(jié)構(gòu)）。

算法從已知的冷凍結(jié)構(gòu)中學習，所以它只能提供一些關于冷凍結(jié)構(gòu)的想法。基于Anfinsen的結(jié)論，這毫不奇怪，算法對預測新結(jié)構(gòu)不起作用，而且即使對已知結(jié)構(gòu)，置信度也很低。

《中國科學報》：你批判了這些試圖獲得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù)手段，那你認為什么才是生命科學正確的科學研究路線？

Sarfaraz K. Niazi：在我看來，諾貝爾化學獎的頒發(fā)不當。我們有必要將研究方向改變?yōu)閷嶒炘O計，因為有數(shù)十億美元被投入到基于人工智能的數(shù)據(jù)傳遞中，這使實驗設計受到影響。

然而，要認同并實現(xiàn)這一想法并不容易——它是非此即彼的。對于這一認知，我們不能“公正地”持折中意見。我希望我的想法能很快得到討論，希望我提出的質(zhì)疑本身，在未來被認為是一個突破性的研究。當然，我也希望中國科學家能夠了解這些信息，我希望得到他們的批評，而不僅僅是贊同。

相關論文信息

https://doi.org/10.3390/biomedinformatics4010007

https://doi.org/10.1016/j.csbr.2025.100039

本文經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載自微信公眾號“科學網(wǎng)”。

特 別 提 示

1. 進入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閱不同主題系列科普文章。

2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關注公眾號，回復四位數(shù)組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。