來源：丁香學(xué)術(shù)

致癌突變在正常人體組織中廣泛存在，類似地，在嵌合體小鼠中，攜帶致癌病變的細胞也能在成年組織中正常存在而不引發(fā)癌變。盡管致癌突變普遍存在，但大多數(shù)細胞并未發(fā)展成腫瘤，這表明機體存在一種「逃逸機制」，使得這些細胞能夠避免癌變。

腫瘤通常具有一系列標志性特征（hallmarks），如腫瘤抑制基因（如 Rb、p53）的缺失會通過凋亡、衰老或免疫監(jiān)視等機制阻止腫瘤發(fā)生。然而，這些標志物并未完全解釋為何某些細胞會癌變而其他細胞不會。因此鑒于腫瘤發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性，探索其他機制證明細胞對癌變的易感性十分重要。

2025 年 4 月 30 日，來自四川大學(xué)華西醫(yī)院的陳大年教授作為第一作者，聯(lián)合加拿大多倫多西奈山醫(yī)院盧恩菲爾德-塔倫鮑姆研究所（LTRI）的高級研究員 Rod Bremner 及其團隊，在國際知名期刊Nature上發(fā)表了題為

「Cell cycle duration determines oncogenic transformation capacity」

圖源：Nature

該論文首先通過提出假設(shè)：總細胞周期持續(xù)時間（Tc）可能是一個關(guān)鍵的易癌變和抗癌變的區(qū)分標志物，然后選擇視網(wǎng)膜母細胞瘤作為初始研究模型，因為該模型具有明確的癌變起源細胞和相對清晰的腫瘤發(fā)展路徑，通過基因編輯技術(shù)（如 Cre-loxP 系統(tǒng)）在特定細胞系中引入或刪除致癌突變，同時操縱 SKP2、p27 和 CDKs 等細胞周期調(diào)控蛋白，觀察對腫瘤發(fā)生和細胞周期的影響。

該研究團隊經(jīng)過基因編輯、細胞周期分析、腫瘤發(fā)生監(jiān)測等實驗驗證，結(jié)合 Kaplan-Meier 曲線分析腫瘤發(fā)生率；通過單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）分析不同基因型視網(wǎng)膜細胞的轉(zhuǎn)錄組變化；使用 EdU–BrdU 雙標記法測量細胞周期持續(xù)時間（Tc）和 S 期持續(xù)時間（Ts）等綜合分析實驗數(shù)據(jù)。結(jié)果證明了在視網(wǎng)膜母細胞瘤模型中 Tc 作為癌變易感性標志物的有效性，發(fā)現(xiàn)易癌變的細胞系（如視網(wǎng)膜母細胞瘤的起源細胞）具有較短的 Tc，而抗癌變的細胞系則具有較長的 Tc。

進一步探討 SKP2–p27–CDK 軸在細胞周期調(diào)控和腫瘤抑制中的作用機制，發(fā)現(xiàn)通過操縱這一信號軸可以延長 Tc 并抑制腫瘤發(fā)生，且這一效果獨立于細胞凋亡、衰老、免疫浸潤等經(jīng)典的腫瘤抑制機制。

該團隊進一步將研究擴展到垂體癌和肺癌等其他腫瘤模型中，驗證 Tc 作為癌變易感性標志物的普遍性。發(fā)現(xiàn)無論致癌驅(qū)動因素（如 Rb 失活、Kras 激活等）或組織類型如何，Tc 始終能夠區(qū)分易癌變和抗癌變的細胞系。縮短 Tc 可能通過增加 CDK2 活性促進細胞周期快速推進，而延長 Tc（如通過抑制 SKP2 或 CDK）可迫使細胞退出增殖狀態(tài)，模擬抗腫瘤細胞的特性。

綜上所述，該研究提出 Tc 作為區(qū)分易癌變和抗癌變細胞系的關(guān)鍵標志物，并闡述 SKP2–p27–CDK 軸在細胞周期調(diào)控和腫瘤抑制中的重要作用。研究結(jié)果提示，通過調(diào)節(jié)細胞周期調(diào)控蛋白（如 CDK 抑制劑）來延長 Tc，可能是一種有效的腫瘤預(yù)防策略。這一發(fā)現(xiàn)對腫瘤發(fā)生機制的理解、腫瘤預(yù)防策略開發(fā)以及個性化醫(yī)療發(fā)展的重要意義。

參考文獻：

Chen D et al. Cell cycle duration determines oncogenic transformation capacity. Nature. 2025 March 25.

通訊作者：

Rod Bremner 是國際知名的癌癥生物學(xué)與眼科疾病研究專家，現(xiàn)任加拿大盧寧菲爾德-坦南鮑姆研究所（Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, LTRI）的高級研究員，同時擔任多倫多大學(xué)（University of Toronto）的教授。他的研究聚焦于腫瘤抑制機制、視網(wǎng)膜發(fā)育與疾病（如視網(wǎng)膜母細胞瘤）以及細胞周期調(diào)控。在

《Nature》《Cancer Cell》《Genes & Development》

圖片來源：各期刊、圖蟲創(chuàng)意

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