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AI藥物再次迎來(lái)高光時(shí)刻。

昨日，由北京協(xié)和醫(yī)院徐作軍教授和英矽智能Alex Zhavoronkov博士領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》上發(fā)表一篇重磅臨床研究成果[1]。

這項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的2a期臨床試驗(yàn)顯示，英矽智能由AI賦能發(fā)現(xiàn)的Rentosertib治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的安全性和耐受性良好；用藥組數(shù)據(jù)顯示出劑量依賴(lài)性藥效，在最高劑量組中，觀(guān)察到了患者用力肺活量（FVC）具有臨床意義的改善。

此外，研究中的探索性生物標(biāo)志物分析進(jìn)一步驗(yàn)證了通過(guò)人工智能方法發(fā)現(xiàn)的新穎靶點(diǎn)TNIK的生物學(xué)機(jī)制，研究結(jié)果與臨床結(jié)果相互印證，支持Rentosertib具有潛在的抗纖維化及抗炎作用。

▲論文首頁(yè)截圖

作為業(yè)界率先在臨床階段實(shí)現(xiàn)藥效概念性驗(yàn)證的“AI藥物”，Rentosertib的階段性成果為AI賦能的藥物研發(fā)再添實(shí)證。

從神農(nóng)嘗百草到理性設(shè)計(jì)藥物

我們對(duì)醫(yī)藥最古老的認(rèn)知源于神話(huà)。

相傳神農(nóng)氏嘗百草，始成《神農(nóng)本草經(jīng)》，為中醫(yī)藥物學(xué)奠定基石。這種“以試代驗(yàn)”的原始方式，折射出早期藥物探索的路徑。

然而，神話(huà)終究是文明的隱喻，真正推動(dòng)藥物研發(fā)從經(jīng)驗(yàn)走向科學(xué)的，是人類(lèi)對(duì)工具與方法的革新。19世紀(jì)末，有機(jī)化學(xué)和細(xì)菌學(xué)的發(fā)展讓人類(lèi)進(jìn)入現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的第一個(gè)階段，即依靠經(jīng)驗(yàn)和偶然發(fā)現(xiàn)藥物。1897年，世界首個(gè)合成藥物阿司匹林誕生，其靈感即源于柳樹(shù)皮治病的傳統(tǒng)用法[2]。屠呦呦提取青蒿素，也同樣受益于古代中醫(yī)典籍。而青霉素、二甲雙胍、華法林、順鉑和西地那非等藥物，則是偶然發(fā)現(xiàn)藥物的典型代表。

然而，無(wú)論是依靠經(jīng)驗(yàn)還是偶然發(fā)現(xiàn)藥物，它們的可重復(fù)性都不理想，讓人們很難把一個(gè)疾病的成功復(fù)制到更多疾病中去。20世紀(jì)中葉，隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)的日漸成熟，大量驅(qū)動(dòng)疾病發(fā)生的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)由此進(jìn)入“理性設(shè)計(jì)”階段，即“先找靶點(diǎn)、再設(shè)計(jì)分子”。靶向藥物和免疫治療藥物由此出現(xiàn)，極大改變了疾病治療范式。

不過(guò)，隨著低垂的果實(shí)被摘下，“理性設(shè)計(jì)”階段的瓶頸，即藥物研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高等難題，愈發(fā)凸顯。通常，從尋找靶點(diǎn)到新藥上市，需要十余年的時(shí)間，其中僅找靶點(diǎn)和候選化合物就要消耗4-5年的時(shí)間；在研發(fā)投入方面，僅臨床前階段就面臨數(shù)千萬(wàn)乃至數(shù)億美元的投入，整個(gè)研發(fā)階段更是耗資高達(dá)數(shù)十億美元。這些問(wèn)題成為新藥研發(fā)不可承受之重。

叩響藥物研發(fā)新時(shí)代的大門(mén)

AI技術(shù)的蓬勃發(fā)展，讓很多人看到了用AI推動(dòng)生物醫(yī)藥研究的希望。專(zhuān)業(yè)背景橫跨計(jì)算機(jī)和生物兩大領(lǐng)域的Alex Zhavoronkov，就是其中一員。2014年，Alex創(chuàng)立英矽智能。巧的是，也是在這一年，AI領(lǐng)域頂級(jí)大牛Ian J. Goodfellow首次提出生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）的概念[3]。現(xiàn)如今，GAN已經(jīng)是生成式AI的奠基石。

受一位計(jì)算化學(xué)家啟發(fā)，Alex利用GAN技術(shù)搭建了生成化學(xué)平臺(tái)，這也使英矽智能成為了最早將GAN技術(shù)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的AI制藥公司[4]。在兩年之后的2016年，英矽智能就獲得突破性成果——首次證實(shí)GAN可以設(shè)計(jì)出有治療潛力的新分子[5]。

然而，英矽智能的研究人員很快認(rèn)識(shí)到，AI驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)是個(gè)新興交叉學(xué)科，要想讓更多人參與進(jìn)來(lái)，就必須把GAN變成更容易上手的工具。因此，在GAN的基礎(chǔ)上，英矽智能開(kāi)發(fā)出了更適合藥物發(fā)現(xiàn)的新AI系統(tǒng)——生成性張量強(qiáng)化學(xué)習(xí)（GENTRL）。

2019年，GENTRL的首秀發(fā)表在頂級(jí)期刊《自然·生物技術(shù)》上[6]。GENTRL的表現(xiàn)讓人震驚，在短短21天內(nèi)就設(shè)計(jì)出六種全新DDR1激酶抑制劑，并在46天之內(nèi)完成設(shè)計(jì)、合成和實(shí)驗(yàn)測(cè)試全過(guò)程。按照傳統(tǒng)的新藥篩選/改造思路，這個(gè)速度是不可想象的。時(shí)至今日，這篇論文仍是《自然·生物技術(shù)》最受關(guān)注的論文之一。

▲論文首頁(yè)截圖

隨后，英矽智能的研究人員又將GENTRL模型與其他多種算法模型整合，2020年正式推出自有生成化學(xué)平臺(tái)——分子生成和設(shè)計(jì)引擎Chemistry42。這個(gè)平臺(tái)操作非常簡(jiǎn)單，只需三步就可以得到可用的先導(dǎo)化合物類(lèi)似分子。毫無(wú)疑問(wèn)，Chemistry42的誕生解決了藥物分子設(shè)計(jì)的耗時(shí)長(zhǎng)的難題。

英矽智能團(tuán)隊(duì)的雄心不止于此。在新藥研發(fā)的過(guò)程中，不僅分子設(shè)計(jì)難，尋找驅(qū)動(dòng)疾病發(fā)生的靶點(diǎn)也同樣不容易。除了單基因遺傳病之外，任何一種疾病的病理過(guò)程都非常復(fù)雜，相關(guān)基礎(chǔ)研究的各種組學(xué)數(shù)據(jù)浩如煙海，從中尋找潛在治療靶點(diǎn)，無(wú)異于大海撈針。因此，自創(chuàng)立之初，英矽智能團(tuán)隊(duì)的研究人員就在設(shè)計(jì)能尋找新靶點(diǎn)的算法。

同樣是在2016年，著名期刊《自然·通訊》發(fā)表了英矽智能提出的生物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)算法——iPANDA[7]，邁出了用AI發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)的第一步。一年之后，英矽智能的研究人員發(fā)現(xiàn)抗癌新靶點(diǎn)COX7A1[8]，又創(chuàng)下了一項(xiàng)行業(yè)第一——這是用AI尋找新靶點(diǎn)領(lǐng)域的第一篇經(jīng)同行評(píng)審的論文。2020年，英矽智能團(tuán)隊(duì)正式推出集成了包括iPANDA在內(nèi)30多種算法的靶點(diǎn)識(shí)別平臺(tái)——PandaOmics?。

有趣的是，2020年也被譽(yù)為中國(guó)AI制藥的元年。這一年，大量科學(xué)家、資本和初創(chuàng)企業(yè)紛紛涌入這一新興賽道，讓AI制藥熱潮迅速升溫。以英矽智能為代表的公司一起發(fā)力，共同推開(kāi)了現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)第三階段——智能驅(qū)動(dòng)時(shí)代——的大門(mén)。

以AI解決方案挑戰(zhàn)“不死的癌癥”

然而，要讓產(chǎn)業(yè)界真正信任并接受人工智能并非易事。2014年即投身AI制藥的“元老”Alex Zhavoronkov博士認(rèn)為，AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)的真實(shí)案例或?qū)⒂兄谙|(zhì)疑和樹(shù)立信心。為此，英矽智能啟動(dòng)了首個(gè)由自研AI平臺(tái)賦能的藥物研發(fā)項(xiàng)目，并將研究重點(diǎn)聚焦在與衰老相關(guān)、極具挑戰(zhàn)性的纖維化領(lǐng)域，特別是特發(fā)性肺纖維化（IPF）。

IPF是一種原因不明的進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病，也被稱(chēng)為“不死的癌癥”，隨著疾病的進(jìn)展，患者最終會(huì)因呼吸衰竭而死亡。IPF影響全球約500萬(wàn)人，預(yù)后較差，中位生存期僅為3至4年[9]。目前的治療方法包括抗纖維化藥物等，可以減緩疾病進(jìn)展但無(wú)法停止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，因此迫切需要更有效的改善疾病的治療方法。

那么，AI賦能的IPF藥物研發(fā)有什么新思路呢？從2024年3月英矽智能在《自然·生物技術(shù)》上發(fā)表的研究，可以了解到其利用AI從頭設(shè)計(jì)藥物的研發(fā)過(guò)程[10]。

▲論文首頁(yè)截圖

首先，英矽智能將IPF患者和健康人的多組學(xué)數(shù)據(jù)，以及IPF相關(guān)的專(zhuān)利、出版物、研發(fā)基金、臨床試驗(yàn)等數(shù)百萬(wàn)個(gè)文本文件，都交給新靶點(diǎn)識(shí)別平臺(tái)PandaOmics?；通過(guò)深度特征合成、因果關(guān)系推斷和全新通路重建等過(guò)程，評(píng)估潛在靶點(diǎn)的新穎性以及與疾病的關(guān)聯(lián)性；最終研究人員進(jìn)一步在“小分子可成藥”“蛋白質(zhì)和受體激酶”和“新穎性”三個(gè)預(yù)設(shè)條件下，篩選出最有潛力的抗纖維化靶點(diǎn)TNIK[10]。

在后續(xù)分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然已經(jīng)有大量研究發(fā)現(xiàn)TNIK與驅(qū)動(dòng)纖維化的相關(guān)通路有關(guān)，例如WNT、TGF-β、Hippo、JNK和NF-κB等，但是此前研究從未把TNIK視作IPF的治療靶點(diǎn)。也就是說(shuō)，在靶點(diǎn)識(shí)別階段，人工智能就帶來(lái)了驚喜，將TNIK識(shí)別為治療IPF的潛在新穎靶點(diǎn)。

確認(rèn)靶點(diǎn)后，研究人員將TNIK激酶結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)，喂給生成式AI驅(qū)動(dòng)的分子設(shè)計(jì)軟件Chemistry42，并將輸出目標(biāo)確定為生成能夠與TNIK鉸鏈區(qū)Cys108-NH（ATP結(jié)合位點(diǎn)）形成氫鍵的小分子結(jié)構(gòu)；Chemistry42根據(jù)多個(gè)預(yù)設(shè)條件，包括合成難度、新穎性和化學(xué)特性等，以及專(zhuān)家反饋進(jìn)行虛擬篩選并優(yōu)化生成結(jié)果；最終得到了IC50值達(dá)到納摩爾級(jí)別，且對(duì)TNIK親和力高的候選分子ISM001-055，也就是文章開(kāi)頭提到的Rentosertib[10]。

▲AI尋找新靶點(diǎn)/設(shè)計(jì)新分子的流程圖

從后續(xù)的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)來(lái)看，Rentosertib能有效抑制WNT-β-catenin、TGF-β-SMAD2、TNF-α-NF-κB和YAP-TAZ等關(guān)鍵纖維化通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，且對(duì)健康人體細(xì)胞的毒性較低。肺纖維化小鼠模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Rentosertib可以顯著減輕小鼠的肺纖維化?；谏鲜鲅芯繑?shù)據(jù)，Rentosertib在2021年2月被提名為臨床前候選化合物。值得一提的是，該臨床前研發(fā)過(guò)程耗時(shí)18個(gè)月，僅為傳統(tǒng)藥物研發(fā)同階段耗時(shí)的三分之一，為AI驅(qū)動(dòng)的高效臨床前藥物研發(fā)提供了例證。

2021年11月，該項(xiàng)目于澳洲啟動(dòng)微劑量人體試驗(yàn)，探索藥物在人體中的代謝和起爬劑量。2022年2月，Rentosertib同時(shí)在中國(guó)和新西蘭進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，主要探索藥物在健康人群中的安全性和耐受性。2023年初，英矽智能先后發(fā)布Rentosertib兩項(xiàng)I期臨床研究一致的安全性和代謝數(shù)據(jù)，同時(shí)FDA授予該候選藥物孤兒藥資格認(rèn)證。

AI賦能藥物研發(fā)的“Deepseek”時(shí)刻

2023年6月，Rentosertib的兩項(xiàng)2a期臨床研究分別在中國(guó)和美國(guó)先后啟動(dòng)。其中Rentosertib的中國(guó)2a期臨床研究NCT05938920，是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估藥物治療IPF患者的安全性、耐受性和初步療效。該研究在中國(guó)的21個(gè)臨床研究中心招募了71名IPF患者，所有患者被隨機(jī)分到四組，在12周的時(shí)間里，分別接受安慰劑、每日一次30mg、每日兩次30mg或每日一次60mg治療。

2024年年底，英矽智能發(fā)布了這項(xiàng)2a期臨床試驗(yàn)的積極頂線(xiàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，Rentosertib達(dá)到主要研究終點(diǎn)，即具有可控的安全性和耐受性。從數(shù)據(jù)來(lái)看，各治療組中與治療相關(guān)的不良事件（TEAEs）發(fā)生率相似，大多數(shù)不良事件（AEs）為輕度或中度，嚴(yán)重不良事件（SAEs）罕見(jiàn)，且所有不良事件在停藥后均可恢復(fù)。

更令人鼓舞的是，在次要肺功能終點(diǎn)方面，從用力肺活量（FVC）這一評(píng)價(jià)IPF患者肺功能的金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，在接受治療的患者中觀(guān)察到劑量依賴(lài)性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高用藥劑量組中，患者的FVC與基線(xiàn)水平相比，平均提高98.4毫升，而安慰劑組患者的FVC與基線(xiàn)水平相比，平均下降20.3毫升。

值得一提的是，IPF是一種極具挑戰(zhàn)性的疾病，現(xiàn)有已獲批的藥物僅能延緩疾病的發(fā)生，并不能阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展，臨床上存在顯著未被滿(mǎn)足的臨床需求，Rentosertib的積極數(shù)據(jù)為IPF患者提供具有臨床獲益潛力的創(chuàng)新解決方案。2025年5月，英矽智能受邀參加美國(guó)胸科學(xué)會(huì)年會(huì)，并圍繞Rentosertib的2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果作演講分享和壁報(bào)展示。

本周，該臨床2a期臨床試驗(yàn)詳細(xì)數(shù)據(jù)以論文的形式，發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》上[1]。除了此前已披露的臨床結(jié)果，研究人員還在該項(xiàng)研究中開(kāi)展了探索性生物標(biāo)志物分析，研究了Rentosertib治療后患者血液蛋白質(zhì)組學(xué)的變化，其結(jié)果與臨床前研究結(jié)果相互印證。

具體來(lái)說(shuō)，與纖維化相關(guān)的基因如MMP10、LTBP2、COL1A1、PTPRZ1、ASPN、ROBO2、FAP、CHAD和LTBP2的表達(dá)顯著下調(diào)，支持了抑制TNIK可以調(diào)節(jié)IPF病理生理途徑的假說(shuō)。這些發(fā)現(xiàn)與臨床前研究結(jié)果一致，并為開(kāi)展下一步臨床驗(yàn)證的劑量選擇和生物標(biāo)志物識(shí)別提供了寶貴的指導(dǎo)。

▲生物標(biāo)志物探索性分析

英矽智能方面表示，正在積極與監(jiān)管部門(mén)開(kāi)展溝通，以促進(jìn)在更大患者隊(duì)列中對(duì)Rentosertib開(kāi)展前瞻性評(píng)估。

小結(jié)

在現(xiàn)代醫(yī)藥研發(fā)長(zhǎng)達(dá)150年的歷史長(zhǎng)河中，人類(lèi)逐漸從“摸著石頭過(guò)河”的經(jīng)驗(yàn)探索，過(guò)渡到基于分子靶點(diǎn)的理性?xún)?yōu)化時(shí)代，再到今天借助AI發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)/設(shè)計(jì)分子的智能驅(qū)動(dòng)時(shí)代，藥物研發(fā)不斷邁向更高效、更精準(zhǔn)的未來(lái)。

英矽智能作為智能驅(qū)動(dòng)時(shí)代的探路者，基于自有生成式人工智能驅(qū)動(dòng)平臺(tái)，已構(gòu)建了超過(guò)30條豐富的藥物研發(fā)管線(xiàn)，其中治療IPF的Rentosertib進(jìn)展最快，有望打響智能驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)新藥對(duì)抗人類(lèi)疾病的第一槍。

隨著AI制藥從探索邁向?qū)嵶C，我們期待更多的成果誕生，重塑制藥行業(yè)生態(tài)，給制藥業(yè)帶來(lái)一場(chǎng)深刻的范式轉(zhuǎn)變。

參考文獻(xiàn)：

[1].Xu, Z., Ren, F., Wang, P. et al. A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03743-2

[2].Jack DB. One hundred years of aspirin. Lancet. 1997;350(9075):437-439. doi:10.1016/S0140-6736(97)07087-6

[3].Ian J. Goodfellow, et al. Generative Adversarial Networks. arXiv. 2014. 1406.2661v1.

doi:10.48550/arXiv.1406.2661

[4].https://mp.weixin.qq.com/s/053hT5FZjISzp2oCwWhUbw

[5].Kadurin A, Aliper A, Kazennov A, et al. The cornucopia of meaningful leads: Applying deep adversarial autoencoders for new molecule development in oncology. Oncotarget. 2017;8(7):10883-10890. doi:10.18632/oncotarget.14073

[6].Zhavoronkov A, Ivanenkov YA, Aliper A, et al. Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors. Nat Biotechnol. 2019;37(9):1038-1040. doi:10.1038/s41587-019-0224-x

[7].Ozerov IV, Lezhnina KV, Izumchenko E, et al. In silico Pathway Activation Network Decomposition Analysis (iPANDA) as a method for biomarker development. Nat Commun. 2016;7:13427. Published 2016 Nov 16. doi:10.1038/ncomms13427

[8].West MD, Labat I, Sternberg H, et al. Use of deep neural network ensembles to identify embryonic-fetal transition markers: repression of COX7A1 in embryonic and cancer cells. Oncotarget. 2017;9(8):7796-7811. Published 2017 Dec 28. doi:10.18632/oncotarget.23748

[9].Podolanczuk AJ, Thomson CC, Remy-Jardin M, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: state of the art for 2023. Eur Respir J. 2023;61(4):2200957. Published 2023 Apr 20. doi:10.1183/13993003.00957-2022

[10].Ren F, Aliper A, Chen J, et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol. 2025;43(1):63-75. doi:10.1038/s41587-024-02143-0

本文作者丨BioTalker