編者按：NOD樣受體3（NLRP3）炎性小體的異常或慢性激活與多種代謝疾病、炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展相關。因此，能夠特異性阻止NLRP3炎性小體形成和激活的分子，成為藥物研發(fā)的熱門目標。

近日，IFM Therapeutics的研究團隊在

Journal of Medicinal Chemistry

人體的先天免疫系統(tǒng)是抵抗病原微生物的第一道防線。在這道防線上，有一種名為NLRP3的免疫調(diào)節(jié)蛋白充當著傳感器，當它被入侵微生物激活后，能夠改變蛋白構(gòu)象，引發(fā)多蛋白分子機器“炎性小體”（inflammasome）的組裝，隨后觸發(fā)細胞炎癥反應，例如激發(fā)“焦亡”程序，將感染了病原微生物的細胞清除。

然而NLRP3并非只會在感染狀態(tài)下被激活。過去十多年的研究發(fā)現(xiàn)，多種代謝疾病、炎癥性疾病和自身免疫性疾病都與NLRP3在非感染狀態(tài)下的長期激活有關，常見的包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、痛風、類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和心血管疾病。一些新研究還發(fā)現(xiàn)，在人們熟悉的阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病中，NLRP3炎性小體的激活也是驅(qū)動特征性病理變化——tau蛋白異常——的一個重要因素。

這些發(fā)現(xiàn)導致NLRP3成為藥物研發(fā)領域一個富有前景的熱門靶點，尤其是通過小分子特異性阻止NLRP3炎性小體的形成和激活，同時又保持免疫系統(tǒng)其他部分的正常功能，有望為多種與慢性炎癥相關的疾病帶來開創(chuàng)性療法。

根據(jù)

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效力數(shù)據(jù)顯示，DFV890在培養(yǎng)的人THP-1細胞系和人全血細胞中可以有效阻斷NLRP3炎性小體下游的炎癥因子IL-1β，IC50值顯示藥物活性提高近18倍。藥代動力學分析表明，與優(yōu)化前相比，DFV890在肝細胞中的清除率降低至1/10左右，動物模型中口服生物利用度翻倍。這些藥代動力學特性的提升意味著更少的藥物劑量即可達到有效血藥濃度，預測人用劑量從1200mg降至45mg，也意味著臨床用藥的安全性更優(yōu)。

▲DFV890的結(jié)構(gòu)改造示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

諾華公司在2019年獲得了IFM Therapeutics子公司IFM Tre的NLRP3抑制劑產(chǎn)品組合的全部權(quán)利，包括這款已處于臨床階段的“first-in-class”拮抗劑。目前，DFV890已經(jīng)進入多項臨床2期試驗，評估其對膝骨關節(jié)炎、家族性寒冷性自身炎癥綜合征（一種罕見的遺傳病）的有效性和安全性，以及在冠心病患者中降低炎癥的效果等。期待靶向NLRP3的突破性藥物能夠早日問世，造福廣泛疾病的患者。

參考文獻

[1] Dong-Ming Shen et al., Discovery of DFV890, a Potent Sulfonimidamide-Containing NLRP3 Inflammasome Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry (2025) Doi: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02759

[2] Christina Ising et al., NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature (2019) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z

[3] IFM Therapeutics and Novartis Complete Previously Announced Acquisition of IFM Tre. Retrieved May 8, 2019 from https://www.ifmthera.com/news/ifm-therapeutics-and-novartis-complete-previously-announced-acquisition-of-ifm-tre/

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