當維護細胞穩(wěn)定的“城墻”倒塌

從而引發(fā)炎癥風暴

究竟是什么造成了這“致命一擊”？

當細胞工作的“說明書”

內(nèi)容讀取功能失調

究竟是什么在影響腫瘤的生長？

這些問題的答案，找到了！

中山大學2項最新科研成果

近期分別發(fā)表于《自然》（Nature）

《科學》（Science）

6月9日

由中山大學附屬第一醫(yī)院

許杰研究員團隊牽頭

聯(lián)合美國羅格斯大學科研人員

在《自然》（Nature）發(fā)表研究論文

《NINJ1調節(jié)機械應力下的質膜脆性》

（NINJI regulates plasma membrane fragility under medical strain）

顛覆了傳統(tǒng)認知中

“細胞膜破裂是一個被動的過程”的觀點

發(fā)現(xiàn)了調控機械力導致細胞膜破裂的

關鍵分子NINJ1

許杰研究員（左）指導團隊成員實驗

5月30日

中山大學腫瘤防治中心

康鐵邦、武遠眾團隊

在《科學》（Science）發(fā)表研究論文

《ASB7是H3K9me3表觀遺傳的

負向調控分子》

（ASB7 is a regulator of H3K9me3 homeostasis）

揭示了細胞精確調控H3K9me3的具體過程

有助于進一步了解腫瘤等

與基因組不穩(wěn)定相關的疾病是如何發(fā)生的

為未來治療策略提供新的潛在靶點

康鐵邦、武遠眾團隊

許杰團隊：

破解細胞膜破裂的“脆弱密碼”

細胞膜就像保護細胞的“城墻”，維持著細胞內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)定。但當細胞遭遇外力擠壓、血流沖擊或組織拉伸時，細胞膜可能破裂，并將細胞內(nèi)容物（如DNA、炎性分子）傾瀉而出，引發(fā)周圍細胞的強烈反應。

這種被稱為“質膜破裂”的現(xiàn)象，不僅是多種細胞死亡的最終結局，更是免疫激活、組織損傷乃至炎癥風暴的重要觸發(fā)點。

然而，當機械力過強時，是什么決定了細胞膜是否會“撕裂”？是否有專門的調控因子參與這類極端應激反應？

工欲善其事，必先利其器。由于市場上的細胞拉伸系統(tǒng)無法滿足研究需求，自2020年底起，許杰研究團隊開始著手設計和制造一個能對大規(guī)模細胞群施加均勻機械力刺激的原型機。團隊花了近兩年的時間，經(jīng)歷五次迭代，最終研發(fā)出全球首臺基于PDMS薄膜的384孔高通量細胞拉伸系統(tǒng)。

高通量機械張力刺激設備

利用這一自主研發(fā)的設備，團隊對2726個跨膜蛋白中進行系統(tǒng)性敲低篩選，最終發(fā)現(xiàn)名為NINJ1的跨膜蛋白在多種細胞類型中都顯著影響機械張力下膜破裂的概率。這表明NINJ1可能不僅在死亡信號激活后起作用，在沒有炎性通路參與的機械應力情況下，也能決定膜的穩(wěn)定性。

研究結果示意圖

團隊進一步驗證顯示，敲除NINJ1會顯著提高細胞膜在機械應力下的抗破裂能力，而NINJ1的過表達會降低膜破裂的張力閾值，使膜在較低機械應力下即發(fā)生破裂。

值得注意的是，在實驗中未觀察到凋亡、壞死或焦亡等典型細胞死亡現(xiàn)象，說明NINJ1的主要作用是調節(jié)膜結構的力學穩(wěn)定性。

為驗證NINJ1在更接近生理病理狀態(tài)下的作用，許杰團隊和向芙莉團隊采用模擬血流剪切的流體裝置，在細胞內(nèi)預激活炎性通路后施加流體剪切應力模擬微血管環(huán)境。結果顯示，即使細胞處于“待破”狀態(tài)，NINJ1的存在仍是機械誘導膜破裂的必要因素之一。

許杰研究員團隊

該研究顛覆了細胞膜機械破裂是被動過程的傳統(tǒng)認知，將細胞力學、生物物理與分子篩選技術相結合，系統(tǒng)性地將NINJ1定義為調控細胞質膜力學脆弱性的功能性膜蛋白。

在臨床層面，NINJ1可能成為調節(jié)應力相關組織損傷、過度炎癥反應乃至自身免疫疾病的新型靶點。例如，在肺損傷、敗血癥或腫瘤微環(huán)境中，用小分子藥物或納米抗體限制NINJ1活性可能有助于控制DAMP釋放、降低組織破壞程度，有效抑制膿毒敗血癥中的炎癥風暴。

中山大學附屬第一醫(yī)院精準醫(yī)學研究院研究員許杰為最后通訊作者，中山大學附屬第一醫(yī)院副研究員向芙莉、美國羅格斯大學化學與生化系助理教授師征為共同通訊作者。中山大學附屬第一醫(yī)院博士生朱云峰、碩士生肖芳，羅格斯大學博士生王一凌，中山大學附屬第一醫(yī)院博士生王玉芳、碩士生李嘉琳、博士生鐘冬梅為共同第一作者。北京生命科學研究院邵峰院士為本研究提供了關鍵支持。

康鐵邦、武遠眾團隊：

發(fā)現(xiàn)腫瘤表觀遺傳的新機制

中山大學腫瘤防治中心康鐵邦、武遠眾團隊研究揭示了ASB7擴增導致基因組不穩(wěn)定并賦予腫瘤對PARPi敏感性，未來或可能為ASB7擴增型腫瘤患者提供新的治療方向。

該研究主要牽頭人、中山大學腫瘤防治中心實驗研究部研究員康鐵邦介紹，“組蛋白H3第9位賴氨酸三甲基化”（以下簡稱H3K9me3）是一種組蛋白修飾機制，能夠對基因組穩(wěn)定性進行調控，與腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。

HP1-SUV39H1-ASB7介導的“讀-寫-降解”平衡控制H3K9me3表觀遺傳

康鐵邦表示，如果將DNA比作一本控制細胞工作的“說明書”，那么H3K9me3就是一個讓基因沉默的“封條”，當它貼在“說明書”的部分“頁碼”上，相應內(nèi)容就會被“上鎖”無法讀取，從而控制細胞“做什么”和“不做什么”。

據(jù)他介紹，H3K9me3失調可能導致基因組不穩(wěn)定及腫瘤發(fā)生、發(fā)展。既往研究顯示，細胞存在一種維持H3K9me3穩(wěn)態(tài)的機制，既能“貼封條”來鎖住不需要的DNA，又能及時清除掉多余的“封條”，防止其過度積累。然而，人們此前對其具體機制并不清楚。

該研究論文共同通訊作者、中山大學腫瘤防治中心實驗研究部副研究員武遠眾表示，該研究發(fā)現(xiàn)，一種名為“ASB7”的蛋白質是維持H3K9me3穩(wěn)態(tài)的核心負調控因子。ASB7可以通過降解一種“貼封條”的酶，從而抑制H3K9me3的水平。在一些腫瘤中，ASB7過度升高，導致H3K9me3水平不足，進而引起了腫瘤的基因組不穩(wěn)定。

ASB7擴增賦予腫瘤對PARP抑制劑敏感性

中山大學腫瘤防治中心實驗研究部特聘副研究員周立文、碩士研究生陳振軒、中山大學醫(yī)學院博士研究生鄒葉子為該論文共同第一作者。中山大學腫瘤防治中心實驗研究部研究員康鐵邦、副研究員武遠眾為該論文通訊作者。

當細胞不再“脆皮”

當腫瘤忘卻生長

這一個個看似遙遠的突破

都在悄悄改寫人類健康的未來

頂級期刊的發(fā)表不是研究的終點

而是造福人類的新起點

讓醫(yī)學理論落地生花

成為病房床頭的實際應用

這是科研人員真正希望傳遞的

溫度與情懷

來源：黨委宣傳部 中山大學附屬第一醫(yī)院

中山大學腫瘤防治中心 新華網(wǎng)

文案、編輯、排版：黨委宣傳部張妍 學生記者廖茂君

一讀：邱清萌

初審：張妍

審核：陳融融

審核發(fā)布：黃艷