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眾所周知，生酮飲食是抗癌的“潛力股”。

我們之前也成報(bào)道過生酮飲食的多種抗癌方式。

例如，[1]；[2]；以及[3]，等等。

雖然閱“機(jī)制”無數(shù)，但是今天這個(gè)抗癌思路，還是讓我大呼“過癮”。

今日，由加州大學(xué)舊金山分校Davide Ruggero領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)（楊浩君是論文的第一作者），在頂級(jí)期刊《自然》上發(fā)表一項(xiàng)重磅研究成果。

他們發(fā)現(xiàn)，生酮飲食其實(shí)也拿胰腺癌沒辦法，從正常飲食切換到生酮飲食，胰腺癌照樣生長(zhǎng)，完全不受影響。不過，他們注意到，胰腺癌為了適應(yīng)飲食變化，也付出了代價(jià)：它通過翻譯調(diào)控的方式，將自身的代謝方式切換到可以將酮體作為能源的模式。

胰腺癌的這一轉(zhuǎn)變，一下子讓Ruggero團(tuán)隊(duì)看到了破綻：在生酮飲食的同時(shí)，用藥物阻斷胰腺癌的翻譯調(diào)控通路，就能置胰腺癌于死地。

如此看來，對(duì)付癌王，懂點(diǎn)兒兵法還是有好處的。

▲論文首頁(yè)截圖

說起來，Ruggero團(tuán)隊(duì)在一開始的研究計(jì)劃并不是生酮飲食和胰腺癌，而是禁食是如何改變代謝方式，進(jìn)而有益健康的。

在讓小鼠禁食24小時(shí)之后，他們發(fā)現(xiàn)，真核翻譯起始因子4E（eIF4E）的209位絲氨酸磷酸化水平增加，這種磷酸化后的eIF4E（P-eIF4E）處于激活狀態(tài)。而且，eIF4E唯一已知的激酶MNK，在禁食期間活性也增加。

不過，在小鼠開始吃飯之后，P-eIF4E的水平就會(huì)降低。顯然，eIF4E的活性受進(jìn)食狀態(tài)的影響。

▲eIF4E的活性受進(jìn)食狀態(tài)的影響

從轉(zhuǎn)錄組的水平來看，在禁食期間，有615個(gè)轉(zhuǎn)錄本的翻譯效率顯著上調(diào)。

這些基因主要參與脂質(zhì)代謝，其中又以酮體的產(chǎn)生居首位。例如，酮體生成的限速酶Hmgcs2，以及肝臟脂質(zhì)代謝/酮體生成的主調(diào)控因子PPARα等。

顯然，從進(jìn)食到禁食的轉(zhuǎn)變改變了肝臟的蛋白翻譯格局，特別是增加了參與脂質(zhì)代謝和酮體生成的基因的翻譯。

▲酮體生成排第一

那么以上的基因翻譯變化是由禁食誘導(dǎo)的P-eIF4E調(diào)控的嗎？

答案是肯定的。

定點(diǎn)突變eIF4E第209位絲氨酸（eIF4ES209A）之后，與野生型小鼠相比，禁食24小時(shí)的突變鼠產(chǎn)生的β-羥丁酸（BHB，血液中最豐富的酮體）顯著減少。

而且，之前在禁食時(shí)翻譯上調(diào)的615個(gè)基因中，有445個(gè)基因在突變鼠的肝臟中顯著下調(diào)，其中就包括Ppara和Hmgcs2。

后續(xù)研究還證實(shí)，P-eIF4E直接與mRNA的特定區(qū)域相互作用，進(jìn)而完成對(duì)蛋白翻譯的調(diào)節(jié)。

▲P-eIF4E確實(shí)在調(diào)控特定基因的翻譯

在上面的研究中，我們已經(jīng)知道，禁食激活了MNK-eIF4E通路，導(dǎo)致eIF4E磷酸化被激活，進(jìn)而改變翻譯網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)酮體的產(chǎn)生。

那么，接下來的問題是：禁食又是如何激活MNK-eIF4E通路的呢？

Ruggero團(tuán)隊(duì)注意到，之前已經(jīng)有研究證實(shí)，禁食的主要特征之一是血液中游離脂肪酸（例如棕櫚酸、油酸和亞油酸）水平增加，而且這些脂肪酸也可以作為信號(hào)分子發(fā)揮作用。

于是，脂肪酸就成了他們的突破口。

在用上述三種脂肪酸處理肝細(xì)胞之后，他們發(fā)現(xiàn)這些脂肪酸都能激活MNK-eIF4E通路，尤其是亞油酸。然而，這些脂肪酸并不是直接作用于MNK，而是直接與MNK上游的AMPK相互作用，并激活A(yù)MPK，繼而激活MNK-eIF4E通路。

簡(jiǎn)單來說，就是禁食會(huì)增加脂肪酸水平，游離的脂肪酸與AMPK互作并激活A(yù)MPK，AMPK隨后又磷酸化MNK，被磷酸化激活的MNK再磷酸化eIF4E，促進(jìn)P-eIF4E的形成，最終調(diào)控蛋白的翻譯網(wǎng)絡(luò)，提升酮體水平。

▲通路探秘

考慮到生酮飲食也會(huì)增加酮體的產(chǎn)生，Ruggero團(tuán)隊(duì)想知道背后是不是有類似的機(jī)制。

他們發(fā)現(xiàn)，在將小鼠的飲食換成生酮飲食之后，肝臟中AMPK磷酸化水平和活性增加，P-eIF4E的水平也顯著增加。而用藥物抑制AMPK活性，則會(huì)降低MNK和eIF4E的磷酸化水平。

不難看出，P-eIF4E也調(diào)控著生酮飲食的酮體產(chǎn)生。

這個(gè)時(shí)候，一種全新的抗癌思路就浮現(xiàn)在Ruggero和他同事的腦海中：有些癌細(xì)胞為了生存也會(huì)將酮體作為能量來源，如果阻斷上面發(fā)現(xiàn)的通路，是不是就可以抗癌了。

他們先用兩種胰腺癌細(xì)胞系檢驗(yàn)了上述假設(shè)。

研究結(jié)果顯示，單獨(dú)的生酮飲食或者M(jìn)NK抑制劑（eFT508），都不能抑制腫瘤的生長(zhǎng)；而將生酮飲食與MNK抑制劑聯(lián)合使用，則可以顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

▲生酮飲食（Keto）聯(lián)合MNK抑制劑（eFT508），有顯著抗癌效果

究其背后原因，原來是生酮飲食重塑了癌細(xì)胞的翻譯組，例如癌細(xì)胞中MNK-eIF4E通路被激活，生產(chǎn)酮體，在能量不足的情況下，癌細(xì)胞就利用酮體供能。

而MNK抑制劑（eFT508）恰好阻斷了這一過程，讓癌細(xì)胞在生酮飲食的情況下真的無“糧”可吃。

▲機(jī)制示意圖

總的來說，Davide Ruggero團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究表明，在禁食/生酮飲食條件下，游離脂肪酸會(huì)激活A(yù)MPK-MNK-eIF4E通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞特定基因的翻譯水平，重塑細(xì)胞的能量代謝方式。據(jù)了解，這也是科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)P-eIF4E參與了翻譯調(diào)控。

對(duì)于胰腺癌而言，在生酮飲食的條件下，癌細(xì)胞會(huì)通過翻譯調(diào)控的方式重置自己的代謝途徑，以適應(yīng)生酮飲食帶來的能量供應(yīng)不足問題。這不僅揭示生酮飲食對(duì)胰腺癌無效的機(jī)制，也為生酮飲食聯(lián)合藥物治療胰腺癌提供了新思路。

據(jù)了解，MNK抑制劑（eFT508）已經(jīng)處于臨床研究階段。值得注意的是，除了抗癌之外，Ruggero團(tuán)隊(duì)2021年的一項(xiàng)研究成果還顯示，eFT508還有治療肥胖癥的潛力[5]。

期待Ruggero團(tuán)隊(duì)后續(xù)的研究成果。

參考文獻(xiàn)：

[1].Hopkins BD, Pauli C, Du X, et al. Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors [published correction appears in Nature. 2018 Nov;563(7731):E24. doi: 10.1038/s41586-018-0506-3]. Nature. 2018;560(7719):499-503. doi:10.1038/s41586-018-0343-4

[2].Dai X, Bu X, Gao Y, et al. Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade. Mol Cell. 2021;81(11):2317-2331.e6. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.037

[3].Dmitrieva-Posocco O, Wong AC, Lundgren P, et al. β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer. Nature. 2022;605(7908):160-165. doi:10.1038/s41586-022-04649-6

[4].Yang, H., Zingaro, V.A., Lincoff, J. et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature. 2024. doi:10.1038/s41586-024-07781-7

[5].Conn CS, Yang H, Tom HJ, et al. The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity. Nat Metab. 2021;3(2):244-257. doi:10.1038/s42255-021-00349-z

本文作者丨BioTalker