近期，《Diabetes Care》期刊（IF=14.8）發表了一項研究，同時使用了美國國家健康和營養檢查調查（NHANES）數據庫和UK Biobank（UKB）數據庫，對糖尿病和貧血的關聯進行了探索。

圖. 研究設計

原文鏈接：https://diabetesjournals.org/care/article-abstract/doi/10.2337/dc24-2535/158025/Association-Between-Diabetes-and-Anemia-Evidence

研究背景

一些橫斷面研究表明，糖尿病患者的貧血患病率高于非糖尿病人群。糖尿病人群易發生貧血可能是糖尿病相關的代謝異常、糖尿病并發癥和合并癥、或藥物治療引起，例如，高血糖、炎癥和氧化應激與糖尿病相關，也與鐵代謝受損和紅細胞壽命縮短相關。

然而，糖尿病與貧血之間關聯的強度、以及這種關聯在多大程度上可以用上述原因來解釋，都沒有得到很好的證明。因此，需要更多研究來證實糖尿病與貧血的關聯并確定潛在的機制。

本研究利用兩個數據庫的數據，探索糖尿病與貧血風險增加的相關性，尤其是缺鐵性貧血 (IDA)、維生素B12缺乏性貧血和慢性疾病性貧血 (ACD)，并確定炎癥、腎功能障礙、消化道疾病和藥物使用在貧血發生中的潛在作用。

研究設計和方法

NHANES研究是一項具有全國代表性的橫斷面調查，旨在評估美國人群的健康狀況。NHANES自1999年以來持續進行，通過家庭訪談收集人口統計學和健康信息，并進行身體測量。

UKB是一項前瞻性隊列研究，2006年-2010年在英國招募40-69歲的參與者。基線時，參與者完成包含社會經濟、生活方式和健康項目的問卷，然后進行訪談確認健康細節并進行身體測量。

由于NHANES中非白人的占比超過一半，但在UKB中不到10%，因此研究者從NHANES 1999-2020 數據和UKB數據庫中選擇了40-69歲的白人參與者進行分析，這樣做是為了提高兩個群體的可比性，并消除種族中潛在的混雜影響。

研究進一步排除了懷孕人群，以及暴露（糖尿病狀態）、結局、潛在混雜因素和中介因素數據缺失的受試者；并排除了臨床診斷為遺傳性貧血的UKB參與者。

暴露和結局

暴露包括糖尿病狀態（即血糖正常、糖尿病前期、未確診的糖尿病、確診糖尿病）、糖尿病診斷年齡以及糖尿病病程。在被診斷為糖尿病的患者中，診斷年齡由患者自報告。

調查年份、年齡、性別、吸煙狀況、剝奪指數（NHANES中的家庭收入與貧困比值；UKB中的多重剝奪指數）和BMI被認為是混雜因素（confounding factors）。潛在的中介因素（mediating factors）則包括CRP、eGFR以及藥物使用（包括PPI、他汀、ACEIs/ARB和抗血小板藥物/抗凝劑）。

研究結局包括紅細胞指標（紅細胞計數、HCT、HGB、MCV、MCH、MCHC和 RDW）和貧血。

統計分析方法

NHANES數據庫的分析

為了分析糖尿病狀態、糖尿病診斷年齡、糖尿病病程與紅細胞指標和貧血的相關性，研究采用線性回歸和logistic回歸來估計比值比（OR）和95%CI。模型調整了調查年份、年齡、性別、剝奪指數、吸煙狀況和BMI。

UKB數據庫的分析

研究UKB的數據進行了橫斷面分析和縱向分析。橫斷面分析與NHANES分析相同。對于縱向分析，研究者評估了基線期糖尿病狀態、糖尿病診斷年齡和糖尿病病程與隨訪期間貧血發生的相關性，通過Cox回歸估計風險比（HRs）和95%CI。

隨訪時間定義為從入組到貧血發生日期、死亡日期、失訪日期或隨訪結束日期，以先到者為準。模型調整了調查年份、年齡、性別、剝奪指數、吸煙狀況和BMI。使用 Schoenfeld residuals plots和log-log survival plots來檢查比例風險假設。研究還使用了限制性立方樣條來探索糖尿病病程與貧血之間的非線性關聯。

其他分析

對于兩個數據庫的橫斷面和縱向分析，模型還調整了潛在的中介因素，包括CRP、eGFR 、以及PPI、他汀、ACEs/ARB和抗血小板藥物/抗凝劑的使用，以觀察糖尿病狀態與貧血的關聯是否發生變化。在基線時未確診或已診斷糖尿病的UKB參與者中，研究進一步估計了上述因素、胃腸道疾病和二甲雙胍使用與新發貧血的相關性。

亞組分析和敏感性分析

亞組分析是基于不同年齡組和性別去分析糖尿病狀態與貧血的相關性。為了測試結果的穩健性，進行了幾項敏感性分析。

首先，改變貧血和糖尿病狀態的定義：在NHANES的類別中添加了接受貧血治療的參與者，并重新運行logistic回歸模型；對于UKB，基于住院治療或基層醫療分別定義了新發貧血，以檢查結局信息來源的潛在影響。

考慮到那些在UKB基線時未診斷出糖尿病的人可能在隨訪期間被診斷出有糖尿病，研究還重復了Cox回歸，將糖尿病狀態和病程作為暴露。研究檢查了基于血糖的糖尿病狀態和1型糖尿病相關的貧血風險。

其次，研究根據病歷排除了在基線或隨訪期間被診斷患有腎臟疾病的參與者后，重復了Cox回歸。第三，調整了基線時自報告的慢性病數量、整體健康狀況和血紅蛋白檢測數量，以控制前瞻性分析中的潛在診斷偏倚。第四，進行了調查年份、年齡和性別分層的Cox回歸，以解決未滿足的比例風險假定問題。

研究結果

本研究的分析數據包括來自NHANES的9,026名參與者（平均年齡54.0歲，50.1% 為男性）和來自UKB的389,616名參與者（平均年齡56.7歲；45.8%為男性）。

貧血的患病率和發病率

NHANES中，貧血患病率在整個人群中為3.6%，血糖正常者中為3.0%，糖尿病患者中為8.7%。UKB基線期時，上述相應的貧血患病率分別為3.8%、3.3%和8.9%。

UKB基線期后中位隨訪13.6年，42,354名參與者新發貧血。整個人群貧血的發病率為 9.0/1000人年，血糖正常者為7.6/1000人年，糖尿病患者為25.2/1000人年。

糖尿病狀態與貧血的關聯

在NHANES和UKB基線期樣本中，調整了混雜因素后的分析顯示，診斷為糖尿病與紅細胞計數、HCT、HGB、MCV、MCH和MCHC水平更低以及RDW水平更高相關。與血糖正常的參與者相比，診斷為糖尿病的患者患小細胞性、正細胞性和大細胞性貧血的風險更高。

在UKB隨訪中，相比基線期血糖正常者，糖尿病前期、未確診糖尿病以及確診糖尿病患者，發生貧血的調整后HR分別為1.30（95%CI 1.26-1.33）、1.93（95%CI 1.77-2.10）和2.52（95%CI 2.44-2.61）。

相比血糖正常者，診斷為糖尿病的患者與發生缺鐵性貧血的調整后HR為3.05（95%CI 2.90-3.21）、慢性疾病性貧血為3.02（95%CI 2.51-3.63）、維生素B12缺乏性貧血為4.88（95%CI 4.23-5.63）。

在NHANES和UKB的所有年齡和性別亞組中，均觀察到診斷為糖尿病與貧血風險更高相關。

UKB基線期未確診或已診斷為糖尿病的患者中，研究發現高CRP水平、使用PPI、ACEI/ARB和抗血小板藥物/抗凝劑均與貧血發生風險相關。然而，調整這些因素后，僅削弱了一小部分糖尿病和貧血之間的關聯。

研究還發現，糖尿病病程長與貧血風險更大相關，如下圖所示：

圖. UKB中糖尿病病程與貧血發生的關聯

總結與討論

在對來自美國和英國的兩個數據庫分析后發現，糖尿病與貧血呈正相關。在調整炎癥、腎功能不全或藥物使用后，關聯仍然顯著存在，并且隨著糖尿病病程的增加，貧血的可能性也增加。

研究優勢

使用來自美國人群和來自英國的大樣本人群以及長期隨訪的數據，能夠為糖尿病相關的不同類型貧血風險增加提供新穎可靠的證據。此外，研究全面探索了炎癥、腎臟損傷、胃腸道疾病和藥物使用的中介作用，以闡明潛在機制。

結論

在對美國和英國大型人群數據集的分析中，觀察到糖尿病患者患貧血或發生貧血的可能性更高，這種關聯隨著糖尿病病程的增加而增強。這表明在糖尿病管理中應定期監測貧血情況，以及還需要進一步的研究來確定其機制。

點擊左下角“閱讀原文”，學習醫咖會專欄課程《公開數據庫挖掘與SCI論文發表實戰指南》。