作為最常見的癡呆癥類型，阿爾茨海默?。ˋD）占所有癡呆病例的60%~70%，會給患者帶來認知功能衰退、記憶喪失和行為改變等多種癥狀。AD典型的病理特征包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的斑塊，以及過度磷酸化的Tau蛋白形成的神經纖維纏結。隨著人類壽命增長以及人口老齡化，AD的發病率不斷上升，已成為影響老年人生活質量的重大健康挑戰。

在AD中，早發型AD主要與致病基因突變相關，具有家族遺傳傾向；相比之下，多發生于65歲以后的晚發型AD有著截然不同的致病機制——他們通常并未攜帶家族性和原發性AD致病突變，并且只有不到半數的患者攜帶

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近期，加州大學圣地亞哥分校鐘聲教授團隊在《細胞》（

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截圖來源：

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PHGDH是一種參與絲氨酸合成的代謝酶，過去的研究發現，PHGDH在神經膠質細胞（如星形膠質細胞）中高表達，其代謝產物D-絲氨酸對于神經傳遞至關重要。不過，近年來的隊列研究逐漸揭開了PHGDH的另一面——PHGDH及其RNA表達水平在晚發型AD患者的血液和腦組織中顯著升高，并與疾病嚴重程度正相關。這一現象提示，PHGDH還可能通過未知的機制直接參與AD的病理進程。

為了探究PHGDH的潛在作用機制，第一作者加州大學圣地亞哥分校陳峻琛博士首先在正常小鼠的星形膠質細胞中過表達PHGDH。盡管這些小鼠沒有遺傳風險因素，但研究團隊還是觀察到了大量Aβ斑塊。接下來，研究團隊利用人類胚胎干細胞構建的腦類器官模擬AD環境，觀察到類似的現象——星形膠質細胞的PHGDH水平顯著升高，并且PHGDH的增加與Aβ沉積同步出現。相反，通過基因手段抑制星形膠質細胞的PHGDH表達，Aβ斑塊與突觸損傷都有所減少。

基于這些實驗結果，研究團隊驗證了PHGDH與AD病理的直接關聯，PHGDH也成為逆轉早期AD病理的潛在靶點。不過到這里，PHGDH致病的機制之謎仍未解決，這也成為研究下一步的探索目標。

圖片來源：123RF

由于PHGDH的經典功能是催化絲氨酸的合成，因此研究團隊首先破壞了PHGDH的酶活性。此時，PHGDH的過表達仍然能驅動Aβ沉積和突觸損傷，說明PHGDH對AD的調節作用與酶活性無關。

排除了一個選項后，研究團隊想到了另一條線索——PHGDH酶部分定位于細胞核內。因此，他們設計實驗，探索PHGDH的作用是否與染色質有關。結果表明，PHGDH具有轉錄調控功能，它們對基因表達的影響取決于其核定位。在星形膠質細胞中，PHGDH通過HHTH（螺旋-螺旋-轉角-螺旋）結構域與DNA的特定區域結合、識別其中的特定序列，從而激活編碼核因子κB激酶亞基α（IKKa）和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的基因轉錄。而IKKa和HMGB1作為促炎因子，扮演了AD“幫兇”的角色，它們的激活抑制了自噬、促進了Aβ斑塊的積累。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

至此，研究揭示了PHGDH調控AD的機制，這一發現也為晚發型AD的治療提供了新思路。研究團隊檢驗了一種靶向PHGDH轉錄調控，并且能夠穿透血腦屏障的小分子抑制劑NCT-503，發現該分子能夠抑制PHGDH的DNA結合功能，減少Aβ斑塊并保護突觸。

在AD小鼠模型中，NCT-503的注射治療將不同腦區的Aβ斑塊減少了44%~62%，并且不影響小鼠的正常代謝。此外，接受NCT-503治療的AD小鼠焦慮癥狀減輕、空間記憶與行動策略也得到改善。這些實驗說明，NCT-503具有清除病理、改善認知功能的雙重作用。

綜上，這項研究揭示了與晚發型AD密切相關的PHGDH酶通過轉錄調控作用促進AD的發病機制，展示了PHGDH-IKKa-HMGB1調控軸對于AD的治療潛力。NCT-503等靶向PHGDH轉錄調控的藥物分子，有望為晚發型AD的治療提供新的策略。

參考資料：

[1] J.C. Chen et al., Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045

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