摘要已公布于2025 ASCO大會(huì)網(wǎng)站。

撰文丨粽哥2025

長(zhǎng)久以來(lái)，CAR-T療法在血液瘤領(lǐng)域光芒四射，而在實(shí)體瘤的廣袤宇宙中卻徘徊不前。但如今，這一局面正悄然生變。

5月23日，科濟(jì)藥業(yè)在ASCO網(wǎng)站公布了舒瑞基奧侖賽II期臨床試驗(yàn)的摘要。目前，全球尚未有CAR-T獲批治療實(shí)體瘤。 科濟(jì)藥業(yè)預(yù)計(jì)今年上半年向NMPA遞交 舒瑞基奧侖賽的 上市申請(qǐng)， 若順利獲批，有望拿下全球首款實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品。

這意味著，CAR-T療法的天平開(kāi)始向?qū)嶓w瘤傾斜。

曙光初現(xiàn)

舒瑞基奧侖賽即將申報(bào)上市，猶如在平靜的湖面上投下一顆巨石。若成功上市，將打破 實(shí)體瘤CAR-T“不可成藥” 的魔咒，破解行業(yè)困局。

舒瑞基奧侖賽（CT041） 是科濟(jì)藥業(yè)自主研發(fā)的一種全球潛在同類(lèi)首創(chuàng)的、靶向Claudin18.2蛋白的自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品， 主要治療胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌（GC/GEJ）、胰腺癌（PC）。

為了解決CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)，科濟(jì)藥業(yè)針對(duì)舒瑞基奧侖賽開(kāi)發(fā)了一種受專(zhuān)利保護(hù)的創(chuàng)新性清淋預(yù)處理方案，在包括環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱的傳統(tǒng)清淋方案基礎(chǔ)上加入低劑量的白蛋白結(jié)合型紫杉醇。

此前， 舒瑞基奧侖賽獲得了多項(xiàng)特殊資格認(rèn)定： 在美國(guó)，獲得FDA授予“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法”（RMAT）認(rèn)定、孤兒藥資格；在中國(guó)，獲得CDE授予突破性治療藥物品種認(rèn)定（GC/GEJ適應(yīng)證）。

5月23日，科濟(jì)藥業(yè) 在 ASCO網(wǎng)站公布了舒瑞基奧侖賽針對(duì)Claudin18.2表達(dá)陽(yáng)性、至少二線治療失敗晚期GC/GEJ患者的確證性II期臨床試驗(yàn)結(jié)果 的 摘要：對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療（包括阿帕替尼、紫杉醇、多西他賽、伊立替康或納武利尤單抗）可顯著改善PFS，并展現(xiàn)出有臨床意義的OS獲益，同時(shí)具有可控的安全性特征。上述結(jié)果支持舒瑞基奧侖賽成為晚期GC/GEJ患者新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

值得注意的是，這是全球范圍內(nèi)實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)域首個(gè)開(kāi)展的確證性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

此外，舒瑞基奧侖賽用于早線治療的相關(guān)試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括在中國(guó)開(kāi)展的針對(duì)PC輔助治療的I期臨床試驗(yàn)，以及用于GC/GEJ患者術(shù)后輔助治療后鞏固治療的臨床試驗(yàn)。

科濟(jì)藥業(yè)管線研發(fā)情況/圖源：2024年財(cái)報(bào)

針對(duì)實(shí)體瘤，科濟(jì)藥業(yè)還布局了一款通用型CAR-T候選產(chǎn)品 KJ-C2114 （靶點(diǎn)未披露）。

盡管KJ-C2114尚處于臨床前階段，但通用型CAR-T已經(jīng)有足夠的想象力。畢竟， 治療費(fèi)用高昂與治療可及性是橫亙?cè)贑AR-T治療領(lǐng)域的兩座大山， 未來(lái)若能實(shí)現(xiàn)通用型CAR-T技術(shù)的突破，將有望通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)顯著降低成本，惠及更廣泛的患者群體。

這就是通用型BCMA CAR-T產(chǎn)品CT0596取得初步臨床數(shù)據(jù)后，科濟(jì)藥業(yè)股價(jià)在8個(gè)交易日內(nèi)累計(jì)上漲超36%的原因。這種技術(shù)演進(jìn)獲得資本市場(chǎng)積極響應(yīng)，折射出了市場(chǎng)對(duì)通用型CAR-T產(chǎn)品的高度期待，也印證了其對(duì)提升療法可及性、拓展商業(yè)空間的革命性意義。

更重要的是，舒瑞基奧侖賽取得突破，只是實(shí)體瘤CAR-T曙光初現(xiàn)的一個(gè)縮影。

穿越迷霧森林

舒瑞基奧侖賽率先沖刺上市，就如同一枚深水炸彈，炸醒了沉寂多年的實(shí)體瘤CAR-T市場(chǎng)。

回顧過(guò)去，CAR-T治療領(lǐng)域冰火兩重天，一邊在 血液瘤領(lǐng)域研發(fā)火熱、日漸成熟 ； 另一邊卻在實(shí)體瘤領(lǐng)域陷入迷霧森林，艱難摸索、進(jìn)展緩慢， 二者 形成了鮮明對(duì)比。

這究竟是 什么原因 ？

歸根結(jié)底，就在于 實(shí)體瘤CAR-T 面臨著諸多挑戰(zhàn)，包括腫瘤特異性抗原（TSA）缺乏與靶點(diǎn)特異性不足、CAR-T細(xì)胞的運(yùn)輸與腫瘤浸潤(rùn)困難、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）、CAR-T細(xì)胞功能耗竭與持久性不足、生產(chǎn)成本與標(biāo)準(zhǔn)化難題等。

不過(guò)， GD2 CAR-T療法 用于治療“兒童癌癥之王” 神經(jīng)母細(xì)胞瘤實(shí)現(xiàn) 18年無(wú)癌生存的研究結(jié)果， 表明CAR-T技術(shù)可以用于治療實(shí)體瘤，猶如一道曙光劃破迷霧， 點(diǎn)燃了全球藥企的研發(fā)熱情。

此外 ， 由斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院開(kāi)發(fā)的 GD2 CAR-T療法 ，在治療致命性腦癌的臨床試驗(yàn)中取得 了 里程碑進(jìn)展，為患有 彌漫性?xún)?nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG） 的兒童帶來(lái)了希望：參與試驗(yàn)的11例患者中，9例顯示治療獲益，4例患者的腫瘤體積縮小了一半以上，而且參與者診斷后的中位生存時(shí)間為20.6個(gè)月，其中2人的生存時(shí)間超過(guò)30個(gè)月。

DIPG是彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMG）的一個(gè)亞型， 會(huì) 導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的殘疾，美國(guó)和中國(guó)每年約有數(shù)百例兒童病患， 5年生存率低于1%，傳統(tǒng)治療中位生存期僅9-11個(gè)月。

針對(duì)致命腦瘤，BrainChild Bio開(kāi)發(fā)的B7-H3靶向CAR-T細(xì)胞療法 BCB-276 也展現(xiàn)出治療潛力：21例可評(píng)估患者中，從確診算起的中位生存期突破至19.8個(gè)月，相較傳統(tǒng)療法使患者生存期延長(zhǎng)近1倍。其中，更有3例患兒在確診后44、45、52個(gè)月仍存活， 意味著生存突破3年。

基于突出療效，BCB-276被FDA授予“突破性療法”認(rèn)定和RMAT資格。BrainChild Bio計(jì)劃于2025年第四季度啟動(dòng)BCB-276的關(guān)鍵性II期注冊(cè)試驗(yàn)，若進(jìn)展順利，有望在2027年前后獲FDA加速批準(zhǔn)。

值得注意的是，上述臨床研究只是眾多 在研 實(shí)體瘤CAR-T 管線中 的冰山一角。

根據(jù)中信建投證券研報(bào)，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CAR-T實(shí)體瘤靶點(diǎn)極其豐富，涉及肝癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、前列腺癌、肺癌等諸多常見(jiàn) 實(shí)體腫瘤 。

圖源：中信建投證券研報(bào)

不難預(yù)見(jiàn)，實(shí)體瘤領(lǐng)域是CAR-T療法的星辰大海，將成為其長(zhǎng)期突破的核心方向。畢竟，從患者基數(shù)看，實(shí)體瘤占所有癌癥病例的90%以上，覆蓋數(shù)十種癌種，直接決定其市場(chǎng)規(guī)模潛力顯著高于血液瘤。

盡管CAR-T實(shí)體瘤產(chǎn)品開(kāi)發(fā)難度大，但實(shí)體瘤靶點(diǎn)的多樣性為藥物研發(fā)提供了更廣闊的探索空間，疊加未滿足的臨床需求共同驅(qū)動(dòng)市場(chǎng)擴(kuò)張。

開(kāi)啟拓荒之路

盡管實(shí)體瘤CAR-T市場(chǎng)尚處于拓荒階段， 但隨著CAR-T技術(shù)研發(fā)日漸成熟，發(fā)展前景逐漸明朗， 吸引了 MNC巨頭 和 中國(guó)藥企 紛紛布局 。

例如，諾華在2023年以11.1億美元潛在總交易額引進(jìn)了傳奇生物靶向DLL3的CAR-T療法 LB2102 ，看中的是DLL3作為小細(xì)胞肺癌（SCLC）大熱靶點(diǎn)的市場(chǎng)潛力。

傳奇生物表示，將在2025ASCO會(huì)議上公布實(shí)體瘤領(lǐng)域的兩項(xiàng)I期劑量遞增研究，包括 LB2102 （用于治療復(fù)發(fā)或難治性SCLC和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌），以及 LB1908 （治療胃癌）的初步結(jié)果。

羅氏在2024年11月宣布斥資15億美元收購(gòu)?fù)N異體CAR-T領(lǐng)軍企業(yè)Poseida Therapeutics，囊括了多個(gè)血液瘤CAR-T療法管線，以及多個(gè)實(shí)體瘤項(xiàng)目（包括P-MUC1C-ALLO1、P-PSMA-ALLO1等）。其中， P-MUC1C-ALLO1 靶向MUC1-C，正在開(kāi)展針對(duì)耐藥性乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌和其他實(shí)體瘤患者的Ⅰ期試驗(yàn)； P-PSMA-ALLO1 靶向PSMA，針對(duì)前列腺癌，處于臨床前階段。

對(duì)細(xì)胞療法情有獨(dú)鐘的阿斯利康，在2023年以3.2億美元收購(gòu)Neogene公司，拿下 了 多款實(shí)體瘤TCR-T療法管線（NT-112、NT-125、NT-175），之后又斥資12億美元收購(gòu)亙喜生物， 囊括 CD19×BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品AZD0120（GC012F）等多款血液瘤細(xì)胞療法管線， 以及基于 SMART CAR-T平臺(tái)開(kāi)發(fā)的 實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品GC506 （靶向Claudin18.2，正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展針對(duì)胃癌的Ⅰ期研究）。

SMART CAR-T是亙喜生物第二代針對(duì)實(shí)體瘤的增強(qiáng)型CAR-T技術(shù)，相較于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞，可在體外和體內(nèi)都實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)勁且持久的特異性腫瘤細(xì)胞殺傷，在小鼠模型中顯示出更優(yōu)的腫瘤殺傷活性。

亙喜生物研發(fā)管線/圖源：公司官網(wǎng)

除了傳奇生物、亙喜生物，還有不少 中國(guó) 企業(yè)布局了實(shí)體瘤CAR-T療法管線。

例如，西比曼生物布局了全球首個(gè)靶向GPC3的自體CAR-T療法 C-CAR031 （用于肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌）和治療前列腺癌的 A-CAR032 。

其中， C-CAR031 針對(duì)GPC3陽(yáng)性晚期肝細(xì)胞癌（HCC）已展現(xiàn)出初步療效 ： 截至2024年3月14日，在23例可評(píng)估療效患者中，接受所有劑量水平治療患者的疾病控制率為91.3%，客觀緩解率為56.5% ，其中 接受最高劑量 水平 治療的患者客觀緩解率達(dá)75% ； 中位總生存期（mOS）為11.14個(gè)月，且所有安全性可逆。

原啟生物布局了Ori-C101、OriC613、OriC902、OriC901 4個(gè) 實(shí)體瘤細(xì)胞藥物管線，其中靶向GPC3的 Ori-C101 進(jìn)度最快 ，正在開(kāi)展用于治療晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌成人患者的Ib/II期臨床研究，此前初步臨床研究顯示療效積極（客觀緩解率、疾病控制率 分別 達(dá)60% 、 90%），安全性可控。

另外，邦耀生物布局了用于 治療 前列腺癌 的 BRL-501 、 用于 治療 胃癌 的 BRL-502 。

結(jié)語(yǔ)

持續(xù)涌現(xiàn)的臨床突破，為實(shí)體瘤CAR-T療法帶來(lái)了春天。

與此同時(shí)，我們也要清醒認(rèn)識(shí)到，當(dāng)前實(shí)體瘤CAR-T研發(fā)仍面臨著眾多亟待解決的難題，技術(shù)轉(zhuǎn)化之路依然任重道遠(yuǎn)。但值得期待的是，實(shí)體瘤CAR-T曙光已現(xiàn)，技術(shù)每突破一個(gè)維度，都在重塑治療范式。

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