文 | 氨基觀察

當科學創新撞上監管鐵幕，這就是昔日疫苗新貴Moderna，正在面臨的前所未有局面。

不久前，Moderna宣布撤回其新冠/流感雙價疫苗mRNA-1083的上市申請，這一決定讓其股價單日大跌近8%，如果拉長周期來看，Moderna股價在一路下挫中，幾乎重回疫情之前。

撤回背后，表面是FDA監管框架的突變，從“免疫原性優勢”到“全人群有效性驗證”的轉向，讓Moderna不得不等待季節性流感疫苗mRNA-1010的III期數據補足證據鏈。

不僅如此，在Moderna原本的規劃中，今年將為50歲及以上成年人申請mRNA-1083的FDA批準，并于2027年將適用范圍擴大到更年輕的成年人，但Moderna現在決定降低對18至49歲人群的mRNA- 1083研發優先級。

因為按照新規，Moderna如果想要在全年齡段獲得批準，或許還需要重新做其他年齡段的III期臨床。這對于正在尋求降本增效的Moderna，無疑是一大打擊。

而對于行業來說，監管邏輯從“保護脆弱群體”轉向“全人群分層驗證”，mRNA技術被高度政治化，Moderna的困境也注定不會是個案。

被監管擊碎的“雙價疫苗夢”

一針疫苗同時針對季節性流感與新冠病毒提供保護力的mRNA-1083，曾被視作Moderna后新冠時代的王牌之一。

此前，Moderna總裁曾對聯合疫苗的前景充滿信心，曾表示Moderna的市場研究發現，約三分之二的人可能更傾向于聯合疫苗。

為此，Moderna開啟了一項8000多人的大三期。其中一組65歲或以上的成年人被隨機給予mRNA-1083或Moderna的mRNA新冠疫苗Spikevax和賽諾菲的四價滅活流感疫苗Fluzone；第二組由年齡在50歲至64歲之間的成年人組成，他們接種mRNA-1083，或Spikevax加上GSK的四價滅活流感疫苗Fluarix。

結果顯示，mRNA-1083在所有匹配疫苗株上均達到了不劣于現有疫苗的免疫標準。在50-64歲人群中， mRNA-1083 對所有四種流感毒株產生了更強的免疫反應、高于已上市的標準劑量流感疫苗；

在65歲及以上的成年人中，它在四種毒株中的三種中優于已上市的高劑量流感疫苗，并在所有年齡組中對SARS-CoV-2 Omicron XBB.1.5病毒株誘導出更強免疫反應。

此外，疫苗在耐受性方面也有良好表現。mRNA-1083接種后的常見不良反應如注射部位疼痛、發熱等，頻率僅略高于對照組，且多數為1級或2級輕度反應，持續時間短暫，未觀察到嚴重安全問題。

盡管數據令人振奮，有可能成為全球首款獲得FDA批準的mRNA季節性流感疫苗，但在監管風向的變化之下，Moderna主動撤回了mRNA-1083的上市申請。

根據新政策，新冠疫苗若想覆蓋65歲以下健康人群，必須通過安慰劑對照試驗證明能降低癥狀性感染率，而非僅憑免疫原性數據。這對mRNA-1083堪稱致命打擊：其III期試驗主要納入50歲以上人群，缺乏年輕健康群體的分層數據。

這場風波的根源，是FDA風險分層政策的劇變。疫情緊急狀態下，監管機構曾允許疫苗基于高風險人群數據外推至全人群，以快速保護脆弱群體。但如今，FDA局長明確提出，后疫情時代的疫苗審批，必須回歸科學嚴謹性。

這一轉向已經體現在Novavax的遭遇上，其新冠疫苗雖于2022年獲緊急授權，但完全批準僅限65歲以上及有基礎疾病者，健康人群仍需等待新臨床試驗。

回到Moderna來說，新規意味著至少兩年的延遲與數億美元額外投入。更棘手的是，HHS同步要求所有新疫苗試驗必須包含安慰劑組——在多數人群已接種過疫苗的背景下，這不僅成本高昂，更面臨倫理爭議。

新政策在倫理和實際操作層面都面臨諸多困境。從倫理角度看，在已有有效疫苗的情況下，給兒童使用惰性安慰劑進行試驗是不道德的，為對照組提供其他疫苗才符合倫理原則。而在實際操作方面，奧菲特警告，對每年更新的關鍵疫苗進行安慰劑對照試驗并不現實，這可能導致疫苗供應延遲，使人們暴露在疾病風險中，還可能因病毒變異讓疫苗失效或效果降低。

無論是對于mRNA-1083的商業化進度，還是臨床投入來說，這都是重大的打擊。

mRNA被高度政治化

事實上，Moderna此前已經決定降低對18至49歲人群的mRNA- 1083研發優先級。在其原本規劃中，今年將為50歲及以上成年人申請mRNA-1083的FDA批準，并于2027年將適用范圍擴大到更年輕的成年人。

因為FDA的新政實質抬高了疫苗研發門檻，這迫使企業重新評估投入產出比。

對于疫苗企業來說，這是一個成本與倫理的雙重困局。

而就在5月27日，HHS部長小羅伯特·肯尼迪宣布，將不再建議健康兒童和孕婦常規接種新冠疫苗。而此前美國疾病控制與預防中心建議，所有6個月及以上的嬰兒都應接種新冠疫苗。

一周前FDA也宣布，計劃將新冠疫苗的使用范圍限制在老年人、兒童和患有基礎疾病的成人。這些舉動反映了肯尼迪延續的更大的反疫苗情緒，特別是對于mRNA技術。

對新冠疫苗接種的持懷疑態度的人給mRNA帶來了壞名聲，政府對mRNA研究的資助也正在削減。

疫情期間，mRNA新冠疫苗的快速問世，曾被視為科學創新的典型，如今的故事走向卻發生了微妙的變化。因為它已經被高度政治化。

在特朗普和小羅伯特·肯尼迪的領導下，衛生與公眾服務部威脅要削減對mRNA研究的資助。2月，有外媒報道稱，政府正在重新評估上屆政府向Moderna發布的5.9億美元基于mRNA的禽流感疫苗合同；

3月，KFF健康新聞報道，美國國家衛生研究院官員鼓勵科學家從他們的贈款申請中刪除所有提及的mRNA疫苗技術。

更甚者，出于對mRNA的誤解導致美國州政府采取行動反對使用該技術。3月，美國廣播公司新聞報道，今年至少七個州的共和黨立法者提出了旨在禁止或限制mRNA疫苗的立法，一些國會共和黨人甚至鼓勵監管機構撤回對mRNA新冠疫苗的聯邦批準。

上個月，明尼蘇達州眾議院的八名共和黨人提出了一項立法，將某些疫苗和醫療產品，特別是mRNA產品指定為“大規模殺傷性武器”,擁有或分發這些治療方法將是一種犯罪，最高可判處20年監禁。

對此，Moderna發言人表示：“在各個州禁止或限制mRNA藥物的立法努力主要是由對其既定的安全特征和作用機制的誤解驅動的。例如，雖然mRNA不會修改DNA，但這種誤解經常被引用來支持此類政策?！?/p>

該發言人補充說：“如果頒布，這些措施可能會阻礙重要的研究，并限制患者獲得創新治療方法，可能會推遲改變生活的醫學進步?！?/p>

當Moderna在風暴中艱難掌舵，整個行業都在等待一個答案，在這場科學與政治的角力中，人類能否再次證明，理性終將照亮前路？

黑夜中的光芒

mRNA技術的命運轉折，堪稱美國科學政治化的縮影。

這種政治寒流可能引發行業地震與人才外流。約翰斯·霍普金斯大學RNA生物學專家杰夫·科勒表示：“mRNA技術的潛力無庸置疑，但我們可能正逐步喪失對這一領域的主導權。”

因為其他國家正在迅速加大在mRNA領域的投入。中國、歐盟、澳大利亞、巴西等紛紛出臺支持政策，吸引科研人才和資本。例如，國內的mRNA研究雖起步較晚，但在政策驅動下發展迅速；而德國的BioNTech等企業也在持續擴大其全球影響力。

“如果美國內部持續動蕩，我們的領先優勢很可能被反超?！笨评罩毖?。

當然，樂觀者認為，政府可以來來回回，政策可以變來變去，但好的科學只會站得住腳，堅定不移，持續迭代、向上。

盡管整個賽道陰云密布，但希望仍未湮滅。Moderna的個性化癌癥疫苗mRNA-4157已獲FDA突破性療法認定，環狀RNA技術突破登上《自然》封面。

而鑒于第一代傳統mRNA疫苗在疫情期間取得的商業成功，全球風投機構也已經對新興RNA技術進行了大量押注。自2019年以來，多家擁有circRNA技術的公司已分別籌集了超過3億美元的資金。

據統計，目前共有超過230種傳統mRNA和新一代編碼RNA技術正在推進研究。而自擴增RNA和環狀RNA分別在臨床和臨床前開發階段展現出寶貴的概念驗證，表明它們很有可能在一系列治療或預防應用中延長蛋白質表達。

當然，這些技術將如何轉化為臨床差異化仍有待觀察。未來幾年，預計這些公司將會讀出數據，或順利或挫敗，進而mRNA技術的發展奠定基礎。

換句話說，政治可以扭曲短期決策，但無法阻擋技術革命的長期浪潮。mRNA技術仍在默默改寫命運，它提醒我們，科學從不屬于任何政黨或意識形態，其光芒終將刺破黑暗。