了解大腦功能的前提是先清楚結構，結構往往是研究功能的基礎。

所以科學界非常重視研究大腦圖譜，以便系統化解析大腦復雜結構與功能的對應關系。

近期，科學家利用一粒沙般大小的小鼠腦組織樣本，首次繪制出哺乳動物大腦的高精度三維圖譜。

該圖譜精細呈現了8.4萬個神經元的形態、功能與活動狀態，那些樹枝狀向外伸展的樹突結構通過軸突的長臂傳遞信息，經由超過5億個突觸連接。圖里記錄的腦細胞數量多達20萬個。此外，我們也會驚嘆于如此微小組織內包含的長達5.4公里的神經纖維網絡。

編譯 | 希區客

上述工作由艾倫腦科學研究所、貝勒醫學院和普林斯頓大學主導，是22所科研機構、150名科學家努力近10年所成就的里程碑式壯舉。作者團隊于4月9日在《自然》發布多篇文章詳述了他們的突破性成果。

艾倫腦科學研究所專家福里斯特·科爾曼(Forrest Collman)表示：“當你觀察這些神經元，看到它們的精細與浩繁，會油然而生一種敬畏感，仿佛仰望著遙遠星系。”

這張驚人圖譜僅呈現了小鼠大腦完整體積的1/500，但研究團隊最終獲得了1.6拍字節(PB)的數據——相當于連續22年不間斷播放高清視頻的體量。這項名為“皮層網絡機器智能”(MICrONS)的研究計劃已將所有數據公開共享。

構建大腦活動的圖譜

為繪制圖譜，貝勒醫學院的科學家首先通過專用顯微鏡，連續數日記錄實驗小鼠視覺皮層(負責處理視覺信息)中1立方毫米組織的腦部活動。

研究人員確保小鼠在成像過程中保持清醒并受到視覺刺激，方法是讓它在跑步機上運動，與此同時觀看包括《黑客帝國》和《瘋狂的麥克斯：狂暴之路》在內的多部電影的10秒片段；另外還有摩托車越野賽、無舵雪橇和極限跳傘等極限運動的視頻作為視覺刺激素材。

接著，小鼠被安樂死，艾倫研究所的專家將這1立方毫米腦組織切成超過2.8萬層切片，每層厚度僅為人類頭發絲直徑的1/400，并逐層進行成像——之后被重建，合成為一幅圖。

艾倫研究所助理研究員努諾·達科斯塔(Nuno Ma?arico da Costa)表示：“此工作耗時近12個晝夜，切片并非手工完成，而由自動化設備搞定。”

但這個過程對研究者來說也是“壓力很大”的。“如果我們預計會連續丟失多個切片，就需要隨時停下來，否則整個實驗都得重來。”

完成上述工作后，普林斯頓大學團隊部署機器學習和人工智能工具，通過切片追蹤每個神經元的輪廓，并給神經元著色，從而能使單個目標獨立顯色可見——此流程叫作“分割”(segmentation)。AI生成的信息需經科學家驗證校對(這方面工作至今仍在進行)。

經過重重努力，各階段結果最終形成他們所謂的小鼠大腦“連接組”(connectome)，不僅展現特定腦區的組織結構，還揭示了不同細胞類型的協同機制。

普林斯頓大學神經科學所專家承現峻(Sebastian Seung)指出：“連接組標志著腦科學的數字化轉型開端。只需敲幾下鍵盤，就能搜索海量信息，只需幾秒鐘，就可獲得有用結果。有些信息放過去可能需要做完一整個博士課題才拿得到。這就是數字化轉型的力量。”

艾倫腦科學研究所副研究員努諾·達科斯塔博士在電子顯微鏡實驗室開展工作

難以完成的挑戰？

像MICrONS項目這樣精細地繪制大腦圖譜，過去一直被學界視為不可能完成的任務。

DNA雙螺旋結構的發現者之一弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在1979年《科學美國人》(Scientific American)雜志中寫道：“做不到的事兒就是做不到的，比方說呈現一立方毫米腦組織的精確連接圖譜及其所有神經元放電方式。”

小鼠大腦連接組的研究以針對更小生物的類似構建為基礎：秀麗隱桿線蟲的連接組完成于2019年；2024年，科學家于公布了果蠅大腦中所有神經元的圖譜。

1立方毫米的小鼠大腦約是果蠅完整大腦的20倍，而且復雜程度遠非后者可比。現在我們已實現克里克口中的不可能，而下一個目標，是在不久的將來繪制小鼠完整大腦的連接組圖譜。

科爾曼如此說道：“目前來看的確不可行，但每個人都清楚如何突破技術障礙。希望三四年以后，大家能異口同聲——這完全能實現。”

但他同時也強調，若要以同等突觸分辨率繪制人類大腦連接組，其中難度是指數級增長的。

“人腦體積是小鼠的1500倍……會出現一系列技術和倫理層面的挑戰。”

艾倫研究所腦科學高級研究員克萊·里德(Clay Reid)表示，雖然難以追蹤突觸連接，但繪制人類全腦軸突圖譜或許可行。至于說在突觸層面重建整個人類大腦連接組，那就太遙遠了。”

艾倫腦科學研究所高級研究員克萊·里德(右)和華盛頓大學博士生蕾拉·艾拉巴迪(Leila Elabbady)正在檢查MICrONS項目的數據

研究阿爾茨海默癥的新方式

哈佛大學分子與細胞生物學系的助理研究員瑪麗拉·佩特科娃(Mariela Petkova)博士和博士后研究員格雷戈爾·舒克內希特(Gregor Schuhknecht)博士表示，關于大腦新皮質的研究總令人興奮，因為正是這個區域使哺乳動物的大腦有別于其他脊椎動物。

二人此前合著文章指出：“研究人員之所以關注那里，是因為它通常被視作高級認知的中心，在感覺知覺、語言處理、計劃和決策中發揮關鍵作用。”

這份三維圖譜的渲染圖精細描繪了超過5億個突觸的結構

“值得注意的是，這些看似不同的功能是通過同一套機制實現的。這套架構的修改版本存在于所有哺乳動物的所有皮層區域。”

實驗室小鼠已被廣泛用于人類疾病研究。更深入地理解小鼠大腦形態和功能，將有助于科學家以更多新視角和新方法研究阿爾茨海默病、帕金森病、自閉癥和精神分裂癥等涉及神經傳導異常的人類腦部疾病。

資料來源

[1] Scientists reveal advance in brain research once thought impossible

本文經授權轉載自微信公眾號“世界科學”，原標題《他們竟花10年死磕這1立方毫米的組織…》。

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