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世界總會給堅持的人獎勵。

撰文丨李林

來源丨醫學界心血管頻道

2023年，一款名為Mavacamten的肥厚型心肌病（HCM）治療藥物斬獲美國蓋倫獎最佳生物技術產品獎。這個被譽為“制藥界諾貝爾獎”的榮譽，背后承載著斯坦福大學James A. Spudich教授團隊跨越半世紀的科研傳奇：從解析阿米巴肌球蛋白的分子機制起步，歷經數十載基礎研究與轉化探索，最終成功開發出全球首個精準靶向治療HCM的創新藥物。

同年，Evaluate Pharma發布的行業報告中，同類在研藥物Aficamten亦入選“全球十大最具價值潛力藥品”，展現出靶向治療在HCM治療中的廣闊前景。

Spudich教授在

Front Physiol

一、鑰匙：一場看似“無用”卻為心臟病機制奠基的科研征程（1971-1994）

1971年，26歲的James Spudich在斯坦福大學開啟了他的科研生涯。當時，他選擇的研究對象讓同行頗感意外——既不是人類細胞，也不是經典模式生物果蠅，而是一種名為盤基網柄菌（Dictyostelium discoideum）的單細胞黏菌。這種微生物的特別之處在于：饑餓時會聚集成多細胞體，像微型動物般“爬行”覓食。這種看似簡單的運動，卻暗藏著一個關鍵科學問題：細胞如何通過肌球蛋白產生機械力？

當時，科學界對肌球蛋白如何將化學能轉化為機械運動的機制爭論不休。而能量轉化機制是理解肌肉收縮（包括心臟收縮）的核心，主流觀點認為，肌球蛋白頭部（S1結構域）會像鐘擺一樣擺動，但實驗結果卻頻頻矛盾。

Spudich認為主流觀點的實驗結果矛盾源于實驗體系的局限性——早期研究多依賴天然肌肉纖維，受細胞復雜環境干擾，難以精準解析單一分子的行為，所以他選擇了一條少有人走的路：用最基礎的生物化學手段，從阿米巴中純化出肌球蛋白，在試管中重建其運動功能。

Spudich通過實驗發現，肌球蛋白頭部的某些區域在ATP水解過程中發生構象變化，這種變化可以放大為杠桿臂的擺動，從而推動肌動蛋白運動。而“鐘擺擺動”模型認為肌球蛋白頭部作為一個整體進行擺動，類似于鐘擺繞固定軸的旋轉，“杠桿臂”模型則強調肌球蛋白頭部內部的局部結構域變化，通過杠桿原理產生力量。

當Spudich首次提出肌球蛋白通過擺動“杠桿臂”驅動心臟收縮時，學界嗤之以鼻：“用阿米巴蟲研究心臟病？簡直荒謬！”

“我們開發了兩種革命性技術：體外運動實驗和激光光鑷?！盨pudich回憶道。前者讓肌球蛋白在玻片上“拖拽”肌動蛋白纖維，后者首次捕捉到單個肌球蛋白分子產生的納米級位移（約10納米）。這些發現不僅驗證了“杠桿臂擺動”假說，更為后來解析心臟病的分子機制埋下伏筆。

關鍵突破：

• 1974年：博士后Margaret Clarke首次在阿米巴中發現肌球蛋白II，證明其能組裝成雙極粗纖維。

• 1987年：博士生Arturo De Lozanne通過基因敲除技術，首次證明肌球蛋白II是細胞分裂的關鍵。

• 1994年：博士后Jeff Finer用激光光鑷技術首次測得單個肌球蛋白分子的10納米步長，終結了科學界對“擺動橫橋假說”的爭議。

這些發現不僅驗證了肌球蛋白作為分子馬達的工作原理，更為后來解析人類心臟病的分子機制奠定了基礎。正如Spudich在回憶錄中寫道：“基礎科學就像在暗室中拼圖，你永遠不知道哪一片會通向光明。”

二、失控：“超能心臟”背后的基因突變（2010-2015）

時間來到2010年，當團隊轉向人類β-心肌肌球蛋白研究時，醫學界長久以來的一個未解之謎再次引起關注：HCM患者的心臟為何會異常肥厚？這種每500人中就有1人患有的遺傳病，40%的病例源于心肌肌球蛋白基因（MYH7）突變。

通過基因編輯技術，團隊首次在實驗室表達了人類β-心肌肌球蛋白，并引入

R403Q、R453C

但另一個現象讓科學家陷入困惑：某些突變并未改變肌球蛋白的活性，卻依然導致疾病。2015年，Spudich在睡夢中獲得靈感，提出“肌球蛋白臺面假說”：健康心臟中，部分肌球蛋白會通過折疊結構（IHM關閉態）進入休眠狀態，而HCM突變破壞了這種“剎車機制”。

高分辨率電鏡技術最終揭曉了答案：正常肌球蛋白的頭部會像書本一樣合攏，緊貼自身的尾部；而突變使這種結構變得松散，更多肌球蛋白“覺醒”，瘋狂拉動肌動蛋白。這一發現解釋了為何靶向抑制過度活躍的肌球蛋白能成為治療關鍵。

三、兩次創業：從癌癥到心臟的跨界

1998年，Spudich與三位科學家創立了Cytokinetics公司，目標是開發針對細胞骨架的癌癥和心臟病藥物。這家公司誕生于舊金山機場的貴賓廳——四位創始人每月在此秘密討論，最終決定兵分兩路：一方面研究靶向有絲分裂驅動蛋白（治療癌癥），另一方面研究激活心肌肌球蛋白（治療心力衰竭）。

“我們最初的明星藥物是Omecamtiv Mecarbil（OM），它能增強心臟收縮力?！爆F任CEO Robert Blum透露。但在篩選肌球蛋白激活劑的過程中，化學家們意外發現了一批抑制劑。這些“失敗品”被暫時封存，直到一個更小眾的疾病進入視野——HCM。

四、創業公司的誕生密碼：一杯咖啡

2012年，距離Mavacamten獲批還有整整十年，Spudich在斯坦福的辦公室里接到了一個改變歷史的電話。來電者是著名風投Third Rock Ventures的合伙人Charles Homcy——這位曾參與創建Portola制藥的連續創業者，正在尋找“顛覆心臟病治療”的藥物。

“他問我：‘斯坦福有什么值得投資的黑科技？’”Spudich回憶道。兩個半小時的咖啡會談后，Charles被一個細節震撼：實驗室已成功表達出攜帶HCM突變的人類β-心肌肌球蛋白，這是全球首個能模擬患者心臟分子缺陷的模型。

五、老東家的“意外遺產”：“垃圾堆”里的黃金

鮮為人知的是，Mavacamten的誕生竟源于Spudich的上一段創業故事。

2012年，Spudich與心臟病遺傳學家創立MyoKardia公司，專攻HCM。此時，Cytokinetics已將研發重心轉向骨骼肌和神經退行性疾病，但慷慨授權了早期化合物庫。MyoKardia團隊在“科研垃圾堆”中淘金，發現了一個關鍵分子：代號為“S構型”的化合物，這就是后來的Mavacamten。從拿到化合物到確定先導結構，MyoKardia僅用90天。首席化學家Bob McDowell發現，苯環上的三氟甲基是“分子剎車”的關鍵——它能像楔子一樣卡住肌球蛋白的轉換器結構。

“它像一把特制鑰匙，卡在肌球蛋白的轉換器區域?！盨pudich展示的分子結構顯示，Mavacamten既能抑制ATP酶活性，又穩定了肌球蛋白的“休眠狀態”。

六、從實驗室到藥瓶的“馬拉松”

在Mavacamten成為改變生命的藥物之前，它經歷了科學界最嚴苛的“闖關測試”——從分子水平的微觀驗證，到動物器官的功能測試，最終在人體臨床試驗中證明價值。這場持續十年的全鏈條驗證，揭示了現代藥物研發的精密與嚴謹。

小鼠心臟的“逆生長”奇跡

2016年，《科學》雜志發表的一項研究震驚了學界：Mavacamten劑量依賴性地降低小鼠心肌收縮力，早期干預可使突變小鼠左心室壁厚度維持在正常水平，心肌細胞排列紊亂減少30%，纖維化面積降低80%。

臨床研究的“精準卡位”

2016年，MyoKardia團隊啟動了關鍵性III期臨床試驗。他們需要驗證兩個核心問題：Mavacamten能否逆轉心肌肥厚進程？安全性如何？

2020年公布的III期臨床試驗結果再次震動了學界：與安慰劑組相比，Mavacamten組運動后左心室流出道梯度降低36mmHg（95%CI：-43.2至-28.1），峰值耗氧量增加1.4ml/kg/min（95%CI：0.6至2.1）、34%患者NYHA心功能分級至少改善1個分級、KCCQ-CSS評分增加9.1（95%CI：5.5至12.7）；磁共振子研究顯示Mavacamten治療患者的左室質量指數、左室最大室壁厚度均較安慰劑組顯著減少。同時，Mavacamten表現出良好的安全性。

一位參與試驗的患者在接受采訪時說：“以前爬樓梯會窒息，現在我能陪孫子踢足球了——這不僅是藥，是重獲新生的機會?！?022年4月，FDA基于這項研究批準Mavacamten上市。

七、第二把鑰匙：Aficamten的逆襲

正當Mavacamten大獲成功時，Cytokinetics也悄然完成轉身。2024年，其研發的第二個藥物Aficamten公布III期臨床試驗結果，較安慰劑組，主要終點峰值攝氧量提升1.74ml/kg/min（最小二乘平均差），在所有10個預設的次要終點中，包括堪薩斯城心肌病問卷臨床總結評分、NYHA功能分級改善≥1級的患者比例、左心室流出道梯度的變化等均觀察到統計學顯著且具臨床意義的改善。

如今，76歲的Spudich仍未停步——他的新公司Kainomyx正針對瘧原蟲肌球蛋白研發抗寄生蟲藥。這場橫跨半個世紀的分子革命，仍在書寫新的篇章。

參考文獻：

[1]Spudich JA. From amoeboid myosin to unique targeted medicines for a genetic cardiac disease. Front Physiol. 2024 Oct 28;15:1496569.

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