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關(guān)于不明原因發(fā)熱的病因、診斷、治療這一篇講全了。

撰文 |熊貓

患者小美（化名），年僅10歲，卻身患多種疾病（10q21.2染色體缺失、甲狀腺功能減退、二度房室傳導(dǎo)阻滯、發(fā)育遲緩、胃食管反流病、便秘等）。最近，小美又因反復(fù)不明原因發(fā)熱（FUO）1月余再次就診[1]，這究竟怎么回事？讓我們接著往下看！

持續(xù)發(fā)熱4周+皮膚癥狀持續(xù)加重，考慮診斷？

根據(jù)小美自述，起初她只是右上臂皮膚病變，表現(xiàn)為右上臂肘部出現(xiàn)無(wú)癥狀性紅色鱗狀病變。使用局部抗真菌藥物不僅治療無(wú)效，皮膚癥狀反而持續(xù)加重，隨后右手背出現(xiàn)線性病變，與此同時(shí)，小美還出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱。

小美描述到，其發(fā)熱溫度持續(xù)在37.9℃-39℃之間，并逐漸加重，伴偶發(fā)性關(guān)節(jié)疼痛及小腿皮膚結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)處壓痛，結(jié)節(jié)大小約為1cm-1.5cm，疼痛及皮膚表現(xiàn)程度隨體溫升高而加重（圖1）。

圖1 患者下肢皮膚損傷

明確診斷，病因罕見(jiàn)診斷極具挑戰(zhàn)！

看著小美病情逐漸加重，小美家屬將其送入院進(jìn)一步診治。入院后小美完善相關(guān)檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查中，患者呼吸道疾病和血液檢查均未顯示明顯異常。與此同時(shí)，小美還接受了影像學(xué)檢查，MRI顯示廣泛的淋巴結(jié)腫大及中度肝脾腫大，考慮脂膜炎可能。基因檢測(cè)結(jié)果正常，排除淀粉樣變相關(guān)疾病。為了進(jìn)一步明確診斷，小美在B超引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺活檢，這一次，小美脂膜炎診斷明確。

小美確診為脂膜炎后，立即予以藥物為主的綜合治療方案。包括每日口服5mg潑尼松和每周12mg甲氨蝶呤。通過(guò)以上治療方案，小美癥狀逐漸改善，定期復(fù)查未觀察到治療引起的復(fù)發(fā)或并發(fā)癥。

脂膜炎[2,3]是指原發(fā)于皮下脂肪層的炎癥，病因不明，脂膜炎伴隨FUO的病例較為罕見(jiàn)。脂膜炎可由寒冷、外傷、藥物或胰腺炎等原因誘發(fā)。由于脂膜位置較深、取材不理想、臨床癥狀不典型、病理改變相似等使得脂膜炎臨床診斷具有一定的挑戰(zhàn)性。而目前脂膜炎尚無(wú)特效治療方法[2,3]，治療以抗炎及免疫抑制為主。

發(fā)生FUO的病因包括[4]？

不僅脂膜炎常伴FUO，F(xiàn)UO在其他疾病發(fā)展過(guò)程中也極為常見(jiàn)。發(fā)生FUO的病因多種多樣，主要包括以下7種：

一、細(xì)菌感染

結(jié)核分枝桿菌是引起FUO最常見(jiàn)的感染原因之一。在35項(xiàng)FUO研究中，有32項(xiàng)研究中至少有1名患者診斷出結(jié)核病。傷寒和非傷寒沙門氏菌血清型也可引起菌血癥和FUO，并可并發(fā)真菌性動(dòng)脈瘤。其他細(xì)菌感染（例如感染性心內(nèi)膜炎，特別是培養(yǎng)陰性心內(nèi)膜炎）和深部感染（例如膿腫和前列腺炎）也與FUO密切相關(guān)。

二、病毒感染

在中國(guó)的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，約1/3FUO患者中可檢測(cè)到人類皰疹病毒，其中包括巨細(xì)胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、人類皰疹病毒6（HHV-6）和人類皰疹病毒7（HHV-7），其中10.2%的患者存在雙重感染。

三、真菌感染

地方性真菌病（組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病）可能與免疫功能正常和免疫功能低下宿主的FUO相關(guān)，但馬爾尼菲籃狀菌病除外。機(jī)會(huì)性侵襲性真菌病，如曲霉病、毛霉菌病和由新生隱球菌引起的隱球菌病也可以發(fā)生FUO。

四、其他感染

大約一半的人類病原體由媒介傳播或人畜共患，這些感染通常表現(xiàn)為FUO。此類感染人群通常沒(méi)有明確的人畜共患病或節(jié)肢動(dòng)物接觸史。

五、癌癥

癌癥約占FUO病例的2%-25%。最常與FUO相關(guān)的腫瘤包括腎細(xì)胞癌、淋巴瘤、肝細(xì)胞癌和卵巢癌、心房黏液瘤和Castleman病。熱原性細(xì)胞因子的產(chǎn)生或自發(fā)性腫瘤壞死（有或沒(méi)有繼發(fā)感染）可能是大多數(shù)癌癥相關(guān)發(fā)熱的基礎(chǔ)。

六、FUO的某些自身炎癥和自身免疫原因

自身炎癥和自身免疫性疾病占FUO病例的5%-32%，免疫重建綜合征是FUO的一個(gè)新原因。

七、各種原因和藥物相關(guān)發(fā)熱

據(jù)估計(jì)，住院患者中3%-7%的發(fā)熱發(fā)作可歸因于藥物。然而，由于缺乏局部癥狀，藥物相關(guān)發(fā)熱經(jīng)常被忽視。近1/3的藥物相關(guān)發(fā)熱由抗生素引起，最常見(jiàn)的是β-內(nèi)酰胺類。

FUO該如何診斷[5]？

碰上FUO，許多人都感到束手無(wú)策。發(fā)熱待查的病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，臨床醫(yī)師診斷FUO時(shí)應(yīng)把握三點(diǎn)：①詳細(xì)的病史詢問(wèn)；②細(xì)致的體格檢查；③必要的實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查。FUO主要表現(xiàn)為：

1.發(fā)熱病程持續(xù)超過(guò)3周。

2.口腔測(cè)體溫至少3次>38.3℃或至少3次體溫1d內(nèi)波動(dòng)>1.2℃。病程超過(guò)3周且口腔測(cè)體溫>38.3℃為發(fā)熱待查，不超過(guò)38.3℃為低熱待查。

3.既往疾無(wú)免疫缺陷相關(guān)疾病史，無(wú)免疫抑制藥物應(yīng)用史。免疫缺陷人群的發(fā)熱病因與經(jīng)典型發(fā)熱待查有明顯不同，需警惕與免疫功能缺陷相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染及腫瘤。

4.經(jīng)過(guò)至少1周在門診或住院的全面系統(tǒng)仍不能確診。系統(tǒng)全面的檢查包括：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)＋隱血、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血培養(yǎng)（3次不同部位不同時(shí)間抽取）、胸部X線片和腹部B超（肝、膽、胰、脾、腎）。

5.特殊臨床表現(xiàn)可提供的診斷線索：皮疹是發(fā)熱待查患者的重要伴隨體征，很有可能為發(fā)熱待查的病因診斷提供重要線索；除此以外還有淋巴結(jié)脾腫大及肝功能異常也是發(fā)熱待查患者伴隨體征。

FUO該如何治療[5]？

一、體溫控制

1、體溫≤39℃：建議維持水、電解質(zhì)的平衡而無(wú)需處理發(fā)熱。

2、體溫>39℃的過(guò)高溫或高熱持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)：應(yīng)積極使用物理降溫及退熱藥物使核心體溫降至39℃以下，同時(shí)維持水電解質(zhì)的平衡。不推薦在體溫調(diào)控機(jī)制正常時(shí)單獨(dú)使用物理降溫。

3、體溫>40℃或可能有腦組織損傷或感染性休克風(fēng)險(xiǎn)的患者：可在退熱藥物的基礎(chǔ)上，用冷水或冰水擦拭皮膚或擦拭皮膚后使用風(fēng)扇、冰毯和冰袋增加水分的蒸發(fā)。

二、診斷性治療

臨床懷疑一些特定的疾病但缺乏證據(jù)時(shí)，在不影響進(jìn)一步檢查的情況下，可進(jìn)行診斷性治療從而根據(jù)所得療效做出臨床診斷。

例如，對(duì)于有流行病學(xué)史疑為瘧疾的患者，若多次血涂片或骨髓涂片中未能查見(jiàn)瘧原蟲(chóng)，可試用抗瘧疾藥物進(jìn)行治療，治療成功后可做出瘧疾的臨床診斷。對(duì)于疑為結(jié)核感染的患者，也可進(jìn)行診斷性抗結(jié)核治療。值得一提的是，診斷性治療應(yīng)選用特異性強(qiáng)、療效確切及安全性大的治療藥物，劑量應(yīng)充足并完成整個(gè)療程，無(wú)特殊原因不得隨便更換治療藥物。只有這樣，診斷治療有效后方可作為臨床診斷的依據(jù)。

三、抗感染藥物的使用

在經(jīng)典型發(fā)熱待查中，抗感染藥物的使用應(yīng)嚴(yán)格基于臨床病原學(xué)證據(jù)。在不能獲取病原學(xué)證據(jù)但臨床高度懷疑感染的情況下，臨床醫(yī)師需分析可能的感染部位，并進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的病原學(xué)判斷，嚴(yán)格把握抗感染藥物使用指征。可在必要的實(shí)驗(yàn)室檢查和各種培養(yǎng)標(biāo)本采取后，根據(jù)初步臨床診斷予以經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。

目前在發(fā)熱待查的臨床實(shí)踐中，存在著抗菌藥物濫用的現(xiàn)象。不僅造成經(jīng)濟(jì)上的巨大浪費(fèi)、病原學(xué)檢查的陽(yáng)性率下降，還可以導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)、藥物熱、二重感染、產(chǎn)生耐藥菌等情況發(fā)生，所以抗感染藥物的應(yīng)用不應(yīng)作為常規(guī)診斷性治療的手段。

四、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素對(duì)于感染性和非感染性炎癥都具有抑制作用，因而對(duì)包括感染、結(jié)締組織病、腫瘤在內(nèi)的大多數(shù)病因引起的發(fā)熱待查都具有良好的退熱作用。但由于療效顯著，基層醫(yī)院在發(fā)熱患者中濫用激素的現(xiàn)象日益嚴(yán)重。激素的濫用不但改變了原有的熱型和臨床表現(xiàn)，使診斷更加困難，長(zhǎng)期應(yīng)用還會(huì)使?jié)撛诘母腥拘约膊〔ド⒒蛘T發(fā)二重感染，延誤必要治療。因此，原則上不主張?jiān)诓∫蛭疵鞯陌l(fā)熱患者中使用激素，尤其不應(yīng)作為退熱藥物使用。

五、長(zhǎng)期隨訪

4.7%-19.2%的患者經(jīng)系統(tǒng)全面地評(píng)估后仍不能診斷。對(duì)部分癥狀輕微、經(jīng)過(guò)詳細(xì)檢查仍不能明確病因的發(fā)熱待查患者，可在專科門診進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，觀察病情變化。

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參考文獻(xiàn)：

[1]Gnanendran D, Alshamari T, Muhammad A, Mack K. Panniculitis with fever of unknown origin. BMJ Case Rep. 2024 Oct 1;17（10）:e262467. doi: 10.1136/bcr-2024-262467. PMID: 39353671; PMCID: PMC11459333.

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[4]Haidar G, Singh N. Fever of Unknown Origin. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386（5）:463-477. doi: 10.1056/NEJMra2111003. PMID: 35108471.

[5]《中華傳染病雜志》編輯委員會(huì). 發(fā)熱待查診治專家共識(shí)[J]. 中華傳染病雜志,2017,35（11）：641-655.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2017.11.001.

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