背景介紹

輝瑞 (Pfizer) 科學(xué)家Laia Malet-Sanz和 Flavien Susanne在JMC上發(fā)表了一篇綜述（DOI：10.1021 / jm2006029 ），系統(tǒng)地闡述了該如何進(jìn)行連續(xù)流工藝的研究，并且列出了很多的案例。這對(duì)于初入連續(xù)流的工藝研究人員具有很好的啟示。

任何新技術(shù)的實(shí)施都在開(kāi)始的時(shí)候都會(huì)遇到很多障礙，連續(xù)流技術(shù)也是一樣。首先，作者認(rèn)為在設(shè)計(jì)反應(yīng)的時(shí)候需要改變思維方式，需要注意到以前沒(méi)有注意到的事項(xiàng)，例如反應(yīng)速度，固體的產(chǎn)生。而且連續(xù)流技術(shù)對(duì)研究人員有更高的要求，要了解一些工程類(lèi)知識(shí)，對(duì)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)和機(jī)理要有更加深刻的認(rèn)識(shí)，還需要與化工技術(shù)人員密切合作，這樣才能有效利用連續(xù)流這個(gè)新的工具。

根據(jù)龍沙的一份報(bào)告，大約60%的反應(yīng)能受益于連續(xù)流工藝。但是要得到好的結(jié)果，需要做很多的改變才能真切的獲得益處。例如，大約40%的反應(yīng)有固體，有固體并不意味著就不能進(jìn)行連續(xù)流實(shí)驗(yàn)，這就需要實(shí)驗(yàn)人員做很多的改變，包括反應(yīng)試劑、反應(yīng)溫度及加料方式等等。

很多反應(yīng)在傳統(tǒng)的處理過(guò)程中存在很大的安全隱患或者小試工藝難于放大生產(chǎn)。化學(xué)家在設(shè)計(jì)這些路線(xiàn)時(shí)，往往需要極力避免這些不利因素，導(dǎo)致合成路線(xiàn)較長(zhǎng)，或者使用很貴的替換試劑。而連續(xù)流為化學(xué)家提供了另外一種思路，可以避免這些不利因素，有效降低成本。

另外，作者也特意提到了過(guò)程強(qiáng)化概念。所謂過(guò)程強(qiáng)化，就是通過(guò)提升溫度、增加反應(yīng)物濃度和壓力等來(lái)提升反應(yīng)速度、降低反應(yīng)時(shí)間，最終達(dá)到提高反應(yīng)收率和選擇性等目的。這些技術(shù)通常只用于大化工，而使用微通道反應(yīng)器之后，這項(xiàng)技術(shù)也能給傳統(tǒng)的精細(xì)化工和制藥行業(yè)帶來(lái)很多變化。微反應(yīng)就是一項(xiàng)利用過(guò)程強(qiáng)化，提升反應(yīng)速度以達(dá)到降低反應(yīng)持液量，同時(shí)增加反應(yīng)選擇性和收率的一項(xiàng)新技術(shù)。

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案例展示

作者在該文章里面，列舉了很多反應(yīng)都能在連續(xù)流里面有很好的應(yīng)用，下面來(lái)一一展示。

1.硝化案例：

圖1：氨基類(lèi)化合物硝化

圖2：氨基咪唑的硝化

這些硝化都是危險(xiǎn)反應(yīng)，該文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的這些案例不僅能很好地解決安全問(wèn)題，而且對(duì)于選擇性也有提升。

如圖2的甲基咪唑的硝化，主反應(yīng)和副反應(yīng)是一對(duì)競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，溫度對(duì)反應(yīng)非常敏感。當(dāng)超溫時(shí)，會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)9。相比于釜式反應(yīng)，微通道具有更好的換熱效率，使用微通道反應(yīng)器嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，化合物9大幅度減少。

作者在文中也提到，對(duì)于輝瑞公司的硝化反應(yīng)，基本上都是使用微通道反應(yīng)器技術(shù)來(lái)解決。

2. 氟化案例：

氟原子在現(xiàn)代藥物中有很好的應(yīng)用，氟代也是一個(gè)重要的課題，該類(lèi)反應(yīng)都是快反應(yīng)，特別適合微通道反應(yīng)器，以下是一些案例：

圖3：酮類(lèi)化合物的直接氟代

圖4：使用DAST時(shí)間進(jìn)行二氟代

直接氟代可以使用DAST和selectfluor試劑，相對(duì)于F2，這些試劑安全多了，但也存在安全隱患。而使用微通道反應(yīng)器可以解決這些問(wèn)題。

（小編注：使用康寧碳化硅微通道反應(yīng)器，可以直接使用氟氣進(jìn)行氟代，既經(jīng)濟(jì)又高效。）

3.有機(jī)金屬試劑參與的反應(yīng)：

金屬有機(jī)化合物在藥物合成當(dāng)中是一種非常常用的試劑，這類(lèi)試劑易燃易爆。這類(lèi)反應(yīng)在動(dòng)力學(xué)屬于快反應(yīng)，反應(yīng)往往非常劇烈，通常需要在低溫下緩慢滴加，防止反應(yīng)過(guò)于劇烈導(dǎo)致失控。

作者對(duì)這類(lèi)反應(yīng)列舉的例子也非常多，具體如下圖所示：

圖5：正丁基鋰參與的取代反應(yīng)

圖6：正丁基鋰參與的多步取代和加成反應(yīng)

圖7：LiHMDS參與的多步取代和加成反應(yīng)

圖8：苯基格氏試劑參與的加成反應(yīng)

圖9：烷基試劑參與的多步反應(yīng)

圖10：有機(jī)鋅試劑參與的反應(yīng)

另外，此類(lèi)反應(yīng)往往在工藝放大時(shí)有明顯的放大效應(yīng)。而微通道反應(yīng)器對(duì)于這類(lèi)反應(yīng)非常合適，完美解決了能耗問(wèn)題，放大問(wèn)題和選擇性問(wèn)題。

（編者注：康寧反應(yīng)器從G1開(kāi)發(fā)的工藝可以無(wú)縫放大到G4生產(chǎn)。從而節(jié)省中試放大而帶來(lái)的人力、財(cái)力和時(shí)間成本。）

4.有氣體產(chǎn)生的反應(yīng)：

經(jīng)常有人問(wèn)，反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生氣體如何處理？作者對(duì)這類(lèi)問(wèn)題也有解答，微通道完全可以解決有氣體產(chǎn)生的反應(yīng)，而且效果不錯(cuò)。

作者列舉了很多例子，例如Curtius rearrangement，該反應(yīng)產(chǎn)生大量的氮?dú)狻?/p>

圖11：使用DPPA的Curtius rearrangement反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用

圖12：使用疊氮化鈉的Curtius rearrangement反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用

又如Sandmeyer反應(yīng)，先進(jìn)行重氮化，再進(jìn)行氯代或者溴代或者碘代，該反應(yīng)在醫(yī)藥和農(nóng)藥中都有廣泛的應(yīng)用。

圖13：重氮化之后的碘代反應(yīng)（類(lèi)似于Sandmeyer反應(yīng)）

圖14：氨基變成磺酰氯的反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用

5.有危險(xiǎn)中間體參與的反應(yīng)：

對(duì)于傳統(tǒng)思維，在合成路線(xiàn)選擇的時(shí)候，危險(xiǎn)的中間體或者產(chǎn)物在反應(yīng)溫度下不穩(wěn)定的情況往往都是極力避免的。而使用微通道反應(yīng)器之后，我們就不需要有這樣的禁忌。

微通道反應(yīng)器持液量少，與傳統(tǒng)反應(yīng)釜相比，具有本質(zhì)安全等特性。一些熟知的危險(xiǎn)中間體，比如重氮甲烷，重氮化合物，疊氮化合物都可以直接在微通道反應(yīng)器上使用。

圖15：重氮化合物擴(kuò)環(huán)反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用

圖16：重氮化合物環(huán)合反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用

圖17：疊氮化合物高溫環(huán)合反應(yīng)在微通道反應(yīng)器上的應(yīng)用

總結(jié)：

微通道反應(yīng)器在很多化學(xué)反應(yīng)中都有很好的應(yīng)用，而且在很多反應(yīng)中都有明顯的優(yōu)勢(shì)，包括但不限于，硝化反應(yīng)，鹵代反應(yīng)，低溫強(qiáng)堿反應(yīng)，重氮反應(yīng)，疊氮反應(yīng)。研究人員唯一要變的是，擁抱這個(gè)新技術(shù)，轉(zhuǎn)變思維，做出更經(jīng)濟(jì)，更加綠色的化學(xué)工藝。

參考文獻(xiàn)：Journal of Medicinal Chemistry DOI：10.1021 / jm2006029

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