今日，默沙東出了一個booming news：在研口服PCSK9抑制劑enlicitide decanoate（MK-0616）在三項3期臨床試驗中的前兩項取得積極結果，也就是說，enlicitide decanoate有望成為獲美國FDA批準的首款口服PCSK9抑制劑。

降脂這些年來是個老生常談的話題，這無可厚非。PCSK9也是降脂領域的明星靶點，這也沒啥可說的，不過從單抗注射劑型到口服的劑型，這就是一個非常大的進步了。

除此之外，默沙東在這個領域遠不止布局這么一個小分子，它的布局并不少，也和中國的管線密切相關，也許多藥聯用，在未來并不是不可能。

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PCSK9靶點和單抗

這次，讓我們從降血脂和PCSK9這個靶點開始講故事，從頭開始敘述。

PCSK9全稱為Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，是由人類1號染色體上的PCSK9基因編碼的一種酶。為什么該種酶會被注意到，因為人們發現了這種酶調控LDL-c的能力，具體做法是與LDL受體（LDLR）結合，從而在細胞內吞時將其運輸到溶酶體，并促進細胞內降解以防止其再循環。也就是說，PCSK9這種酶類會促進LDLR的降解，這就會導致血液內游離的LDL-c增多。

疾病方面，PCSK9 除了參與脂蛋白合成和促動脈粥樣硬化作用外，還參與葡萄糖代謝和肥胖癥。這里我們highlight動脈粥樣硬化這塊硬骨頭，動脈粥樣硬化始于內皮功能性變化，伴隨動脈壁內層的低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 積聚、氧化和糖基化，并持續伴隨粘附分子的表達和趨化因子的釋放。

而根據實驗表明，PCSK9 在動脈粥樣硬化斑塊形成的每個步驟中都發揮著重要作用。它增加巨噬細胞對低密度脂蛋白（LDL）的攝取，并抑制膽固醇從巨噬細胞外流，從而促進泡沫細胞的形成。此外，它誘導炎癥細胞因子、粘附分子和趨化因子的表達，從而增加動脈粥樣硬化血管壁上的單核細胞募集、炎癥細胞粘附和炎癥。

誘導疾病的機制大概如此，那么說到這里，想必藥物的機制理解起來就簡單多了：如圖所示，藥物可抑制PCSK9，從而降低循環中LDL顆粒濃度，只要LDL的水平得到了降低，動脈粥樣硬化等疾病風險的發生率就會得到大大降低了。

然后我們來說現在已經上市的單抗。首先要提的是再生元/賽諾菲合作研發的Alirocumab，它于2015年上市，被用作降低LDL-c的二線治療藥物。這款藥物的給藥頻率為2周一次，皮下注射，總體來說給藥還算便捷。2024年，其銷售額達到了12.5億美元（藥渡數據庫數據），算是勉強達到了重磅炸彈的范疇。

然后就是安進的evolocumab，當時這件事情很有意思，為什么安進的evolocumab會比賽諾菲的Alirocumab晚上市呢？2014 年7 月，再生元和賽諾菲宣布，他們以6750 萬美元的價格購買了優先審查憑證，憑借該憑證將Alirocumab的監管審查時間縮短了四個月，于是搶在了安進的evolocumab之前上市。2024年evolocumab銷售額突破了22億美元，增幅達到了35.9%。

這些單抗都是十年前上市的產品了。現在PCSK9已經脫離了單抗的內卷，走向了更廣袤的市場，例如小核酸，例如小分子，而本次默沙東的小分子就是典型。

02

默沙東的壓箱底寶物

接下來可以一窺究竟，默沙東的壓箱底寶物到底什么樣了。它的結構如下圖所示，是一種大環肽。這里我們推薦一篇早期文獻：《Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor》。

與小分子藥物相比，治療性抗體的生產成本通常更高，且不能口服，需要定期（每日/每周/每月）皮下或靜脈注射，限制了患者的選擇。因此，尋找既能高親和力結合大分子蛋白質表面，又易于口服的治療藥物，在醫學上有著廣泛的需求。這是發明大環肽類藥物的動因。

臨床初期的試驗數據顯示，空腹服用10和20mg劑量的MK-0616后，14天的給藥期間，血漿游離PCSK9水平較基線降低了90%以上，餐后30分鐘服用10 mg劑量時，游離 PCSK9 的降低幅度較小。在研究-003中，每日一次服用MK-0616，持續14天，使血漿LDL-C較基線水平最大平均降低約66%。

這是臨床I期的數據，下面讓我們看之后的數據。臨床2b期的數據發在了JACC上。這項試驗計劃納入375名動脈粥樣硬化性心血管疾病風險各異的成年參與者。參與者按1:1:1:1:1的比例隨機分配至MK-0616組（6、12、18或30毫克，每日一次）或相應的安慰劑組。為期16周，8周治療期和8周隨訪期。

如圖所示，所有MK-0616劑量組與安慰劑組相比，主要療效終點均存在統計學上顯著差異，第8周時LDL-C相對于基線的百分比變化的LS均值差異分別MK-0616在6 mg、12 mg、 18 mg和30 mg與安慰劑組分別為–41.2%、–55.7%、–59.1%和–60.9%（所有比較的P < 0.001）。第2周時療效達到最低點，并且在8周的治療期間效果持續存在.而且這個P值已經足夠驚艷了。

我們這里可以拿這個數據和安進的evolocumab臨床數據進行對比。這里我們直接和三期臨床試驗進行對比，在依洛尤單抗組中，考慮到安慰劑組的變化，evolocumab組LDL-c相對于基線的最小二乘均值降低量在第52周為57.0%，在第12周為57.5%。MK-0616和它的三期臨床數據差別是不大的。在療效相差不大的基礎之上，大大增強了患者的依從性。

然后或許可以和一些小核酸療法進行比較，當然，siRNA療法的療效肯定是更好的，這無可厚非，可以打一次藥就使得LDL-c較基線降低約90%，但它也有桎梏，例如打一針之后的維持時間。畢竟這針的價格極其昂貴，需要看到持久的效果。

然后就是本次三期臨床試驗的主要結果了。CORALreef HeFH和CORALreef AddOn兩項試驗成功達到了其主要終點和所有關鍵次要終點。

CORALreef HeFH ( NCT05952869 ) 是一項III期、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，旨在評估MK-0616與安慰劑相比在患有HeFH（家族性高膽固醇血癥）的成年人中的安全性和有效性，這些成年人有重大ASCVD（動脈粥樣硬化）事件病史或風險，并且正在接受中強度或高強度他汀類藥物治療（聯合或不聯合其他降脂療法）。主要終點是第 24 周 LDL-C 相對于基線的平均變化百分比。

CORALreef AddOn ( NCT06450366 ) 是一項3期隨機、雙盲、多中心研究，旨在評估恩利塞德與依折麥布、貝培多酸以及依折麥布和貝培多酸聯合治療有重大 ASCVD事件病史或有重大 ASCVD 事件風險且正在接受他汀類藥物治療的高膽固醇血癥患者的療效和安全性。主要終點是第8周LDL-C相對于基線的平均變化百分比。

默沙東扔下的這顆重磅炸彈，沉浸多年后終于爆炸了。這大概率是第一個上市的PCSK9口服抑制劑，并且它的存在應該是一定程度上顛覆了成藥五原則的，作為大環肽，它真的很獨一無二。

03

其它可能性

當然，作為投資者，我們這里肯定要考慮的多方面組合的可能性了。默沙東想干嘛，它最近在這方面有沒有動作？

還真的有。2025年3月25日，恒瑞醫藥將HRS-5346在大中華區以外的全球范圍內開發、生產和商業化的獨家權利有償許可給默沙東。恒瑞醫藥將收取2億美元的首付款，并有資格獲得不超過17.7億美元的與特定的開發、監管和商業化相關的里程碑付款，以及如果相關產品獲批上市，基于HRS-5346的凈銷售額的銷售提成。

總付款19.7億美元的BD，買來了一個當代的降脂領域炙手可熱的管線，不排除未來默沙東把它和MK-0616聯用的可能性。

并且，目前競爭對手禮來的趨勢非常之快，其lp(a)小分子——muvalaplin已經發布了積極的II期臨床數據。并且禮來手中還有別的牌——lp(a)的siRNA管線，這構成了禮來豐富的降脂產品管線，并且都是最新潮的靶點，默沙東如果要和禮來在降脂領域競爭，那就不得不上強度了，而二種最新型藥物的聯用，正是上強度的高分選擇。也許能夠帶來不一樣的驚喜。

最后我們在總體再看一下全局視角，我們會發現在降脂領域的拼圖上，雖然后線療法各種新型藥物都在神仙打架，但是哪怕是十年前上市的PCSK9單抗，也沒有把降脂治療向一線推，現在一線仍然是一些非常傳統的藥物，這里面當然有性價比的問題，一個是單抗價格畢竟昂貴，這個可以靠未來生物類似藥打下來，一個是單抗副作用比較還是比傳統小分子降脂藥（阿托伐他汀等）安全性藥更差，更別提siRNA療法了，這都無可厚非。

這也是前面些年降脂領域交易沉寂的原因，未來這個領域如果還想繼續把市場做大，去迭代一線藥物是在所難免的事情，或許這個MK-0616有這個希望，我們可以拭目以待。

結語：默沙東可不止有大家熟知的腫瘤板塊，它在降脂板塊同樣有深耕的決心，如今它在降脂領域的多條管線組合讓它在降脂領域顯得多元化，且管線具有縱深，如果發展順利，它未來或許有和禮來掰手腕的能力，在降脂領域上。

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