Pluvicto的成功掀起了核藥研發新浪潮。全球范圍內，聚焦放射性配體療法（RLT，靶向核藥）的biotech公司如雨后春筍般涌現，大型制藥公司也在建立更有深度的RLT管線。隨著2024年Pluvicto正式躋身“重磅炸彈藥物”俱樂部（年銷售額達到13.92億美元），核藥賽道的勢頭更上一層樓。

來源：Nature Reviews Drug Discovery

6月3日，Nature Reviews Drug Discovery發表了一篇題為《The landscape for radioligand therapies in oncology》的分析報告，剖析了核藥賽道當前的機遇與挑戰。以下摘編部分重點內容：

全球RLT管線正在迅速擴大，除了已上市的Pluvicto和Lutathera，另有超60個管線處于臨床開發階段（見文末附件）。

RLT一般包含四部分：放射性同位素、螯合劑（負責穩定或“籠化”放射性核素，以防止核素在到達目的地之前傷及無辜）、靶向配體（負責精準識別和結合腫瘤靶點）及連接子（負責連接靶向配體和螯合劑）。當前RLT的研發創新主要聚焦在同位素和靶向配體，目標是希望RLT能夠擴展到更廣泛的靶點及腫瘤類型。

▌放射性同位素創新

RLT的臨床表現與放射性同位素的物理特性密切相關，包括同位素的半衰期及衰變過程中發射的粒子，這些粒子具有不同的輻射能級和組織穿透距離。當前批準的Pluvicto 和Lutathera均使用lutetium-177 (Lu-177，發射β粒子)作為載荷。在臨床階段的RLT管線中，Lu-177的使用占45%。

臨床階段RLT使用的放射性同位素（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

下一代RLT正在研究新的放射性同位素，包括發射α粒子的同位素。與β粒子相比，α粒子具有更高的能量和更短的穿透距離，這可能轉化為更高的功效，同時最大限度地減少脫靶毒性。Actinium-225（Ac-225）是主要被用于開發RLT的α粒子發射體，占臨床管線的28%，且多個管線處于臨床后期，如FPI-2265（II/III期臨床）、RYZ101（III期臨床）。不過，Ac-225復雜的衰變鏈可能會導致子體同位素從螯合劑中“逃脫”，導致脫靶活性。Lead-212（Pb-212）是一種新興的α粒子發射體，占臨床管線的9%。與Ac-225相比，它具有更短的半衰期和更簡單的衰變鏈，這可能支持更好的安全性，并允許優化劑量以提高療效。

Copper-67（Cu-67）也是一種正在被開發的放射性同位素。與基于Lu-177的RLT不同（需要結合其它同位素如gallium-68進行成像），Cu-67可以與元素相同的Cu-61或Cu-64最佳配對，使成像和治療具有一致的生物分布和藥代動力學。Terbium-161在半衰期和β粒子發射方面與Lu-177具有相似的特征，但也會發射大量的多重俄歇電子和轉換電子。這些低能量電子，組織穿透距離較短，能產生高度集中的輻射，驅動潛在增強的療效，特別是針對微轉移。

▌靶向配體創新

RLT的靶向配體必須在大小和結合親和力方面做好平衡，以實現有利的藥代動力學，保障RLT的腫瘤攝取和分布，最小化瘤外暴露。目前獲批的RLT分別用“肽”和“非肽小分子（non-peptide small molecules）”靶向SSTR2和PSMA。這兩類靶向配體在RLT管線中占主導地位，肽配體在臨床管線中占33%，“非肽小分子（non-peptide small molecules）”占29%。基于肽和小分子的下一代RLT也在開發中。

除了這些modality，以傳統抗體作為靶向部分仍然是一種選擇（占臨床階段管線的17%）。盡管傳統抗體以高特異性增加了可用靶點的范圍，但由于其較大的尺寸和較長的循環時間，可能面臨腫瘤攝取和毒性挑戰。鑒于此，下一代RLT正在利用工程蛋白和抗體衍生物作為靶向部分，如minibodies、抗體片段和nanobodies（如AKY-1189、CAM-H2、RAD204）來增強遞送并降低毒性風險。

臨床階段RLT的靶向配體（targeting moiety）、靶點及腫瘤類型分析（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

▌更廣泛的靶點及腫瘤類型

目前，近一半的RLT臨床階段管線集中在兩個已經被驗證的靶點上：32%的管線靶向PSMA，17%的管線靶向SSTR2。

不過，RLT的研發靶點和適應癥正在多樣化，涉及>20種腫瘤類型，>25個獨特的靶點，包括經其它藥物類型驗證的靶點（如HER2、FRα），以及尚未有產品獲批的探索性新靶點（如FAP、GRPR和MC1R）。

小結

RLT結合了外放療的效力及靶向療法的精準性，為解決多種癌癥類型的未滿足需求提供了機會。隨著更多管線進入臨床，以及在放射性同位素及靶向配體方面的持續創新，RLT有望帶來癌癥治療的新突破。

當前，從Biotech到MNC都在加碼靶向核藥研發，這些真金白銀的投入體現了RLT賽道玩家對于開發更多變革性核藥產品的期待及信心。

附件：獲批上市及臨床階段的RLT

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/d41573-025-00096-w

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