1 醫學的起源：自石器時代以來鴉片的作用

在過去的幾千年里，藥物尋找的歷程就是一場對地球上超過35萬種植物的巨大寶庫進行永無止境的搜尋的旅程，它帶給我們的是數千種有益于飲食健康的食物、生物活性分子和維生素，以及更加珍貴的具有藥用價值的植物衍生化合物，它們能夠減輕疾病癥狀或逆轉疾病進程。在這些發現之中，源自罌粟的止痛化合物在兩個世紀前奠定了制藥業的基礎。

醫學起源與人類歷史密不可分，與鴉片的發現史步調一致。考古植物學證據表明，新石器時代的北歐、西班牙和整個地中海地區都有罌粟的痕跡。不管是青銅時代的小雕像或飾有罌粟莢的珠寶，還是現代醫療系統為患者開出的數十億粒藥丸，都彰顯著鴉片在人類文化中的重要性。

在17世紀之前，西方醫學中最重要的草藥著作是希臘醫生佩達努思·迪奧斯科里德斯撰寫的《藥物論》。這部5卷本的著作記錄了600多種藥用植物，是所有現代藥典的前身。亞里士多德和希波克拉底曾討論罌粟的藥用功效，亞里士多德知道鴉片具有催眠作用。

到了中世紀后期，在埃及人、希臘人和羅馬人將鴉片納入他們的醫療實踐的幾千年后，奧斯曼帝國、波斯帝國（薩法維王朝）和大英帝國開始將鴉片用于醫療和娛樂。16世紀，不同文化發展出了不同的鴉片使用模式：奧斯曼帝國、波斯帝國和印度莫臥兒王朝的人們更喜歡吸食鴉片，而在歐洲，帕拉塞爾蘇斯在1500年左右發明了鴉片酊，這是一種將鴉片類生物堿與酒精混合得到的液體混合物。在接下來的近200年里，這種神奇藥水都被奉為圭臬。

19世紀之交，英格蘭、法國與德國的社會變革、全球貿易、科學進步和醫學實踐格局的轉變為破解鴉片之謎創造了完美的條件。在通過藥理學手段研究鴉片誘導睡眠的原理時，弗雷德里希·蘇爾蒂納首次成功分離出鴉片生物堿。他將其命名為“摩啡”，以希臘夢神摩耳甫斯的名字命名。后來，這一物質的化學名稱又被改為“嗎啡”，以與堿性物質的命名規則保持一致。

不久之后，默克公司開始生產嗎啡和可待因作為止痛、鎮咳和治療腹瀉的藥物。

在生產嗎啡和可待因的基礎上，默克公司于1862年將可卡因納入生產線。

弗里德里希·拜耳公司的管理層開始研發水楊酸的化學替代品。水楊酸是一種從柳樹樹皮中提取的具有退燒作用的化合物，但會產生副作用。1897 年，費利克斯·霍夫曼完成了首次乙酰水楊酸的合成。

在后來上市銷售時，這一藥物被命名為阿司匹林。

2 工業革命催生現代制藥業

工業革命期間，全球制藥業誕生于兩條截然不同的商業創業路徑之中。直接路徑源于藥劑師或藥房，另一條路徑是由合成化學驅動的。

19世紀50年代中期，紡織業蓬勃發展，英國、比利時、德國、法國和瑞士在機械化制造和蒸汽機的加持下占據了行業領導地位。個人電腦和互聯網業務的繁榮初期伴隨著“硅谷神話”，藥物研發行業早期也曾擁有神話般的創業空間。隨著19世紀中葉工業革命在美國、英國、德國和瑞士等地逐步推進，一批新的企業家開始探索嘗試，并最終促成了兩個全新且關系密切的行業—化學生產和醫藥制造。

在美國，醫生愛德華·羅賓遜·施貴寶于1858年創立了施貴寶公司。他在自己位于布魯克林的住所里搭建了一個創業實驗室，一邊研究醚的生產，一邊嘗試著他的早期商業理念—實現重要藥用化合物的工業化生產。1856 年，在倫敦東區的聯排別墅里，年輕的化學家威廉·亨利·柏琴在家中的閣樓上搭起了實驗室，進行合成化學實驗。

德國在第二次世界大戰前一直主導著全球化學和制藥業。是什么造就了這種領導地位？最主要的原因是強大的科學基礎和對深入研究的持續關注。

拜耳公司就是這種成功商業模式的典范。1863 年，拜耳創始人開始在自家廚房里進行實驗，試圖根據當時已知的技術制造苯胺染料。然而，第一代煤焦油染料缺乏紡織品所需的特性—色牢度和耐光色牢度。

要想解決這些問題，就必須深入探索，并緊跟科學界的最新研究步伐。當時，一個巨大的難題是，人們對分子（例如苯）的化學結構缺乏了解。大家知道苯分子的經驗式是 C6H6，但是碳—碳鍵在分子中是如何分布的？

有機化學領域的巨頭之一—出生于德國的奧古斯特·凱庫勒在他 1865 年發表的有關苯結構的論文中揭開了有機化合物結構的重要秘密。基于煤焦油混合物中簡單芳香族或脂肪族化合物，拜耳公司的應用化學家得以構建（用化學家的話來說是“衍生”）出一系列染料。

3 “神奇子彈”夢想：化學療法的誕生

對19世紀末的化學公司和染料行業來說，要想從制造化學品和紡織品染料轉向制造人類藥物，它們需要的是具備醫學背景、關注化學與生物學間聯系的臨床科學家。兩個幾乎同時出現的領域—藥理學與微生物學，恰巧可以提供這種橋梁關系。

埃爾利希對醫學領域做出了巨大貢獻。他奠定了免疫學和藥理學領域的數個理論基礎，并領導了開創性的治療發現研究。

1908 年，他因“闡述選擇性毒性原理并展示化學物質對細胞的選擇性清除”而與他人共享了諾貝爾生理學或醫學獎。作為化學治療概念的創始人，埃爾利希想創造一種化學“神奇子彈”，從而在不傷害宿主細胞的情況下，特異性地針對并消滅病原體，就像精確制導武器一樣。

埃爾利希看到了苯胺染料（例如亞甲藍）的潛力。埃爾利希對這些染料十分熟悉，他在組織學領域的研究生工作便涉及相關內容。除此之外，他的表兄弟卡爾·魏格特還是率先將苯胺染料用于細菌研究的人。由于亞甲藍能夠與引起瘧疾的瘧原蟲結合并給這些微生物染色，埃爾利希推斷這些染料會與寄生蟲的特異性受體產生相互作用，也許能被開發成一種合適的治療方法。埃爾利希從他長期合作的赫斯特公司拿到了一些染料。

由于缺乏合適的動物模型，埃爾利希在兩名感染了瘧疾的柏林莫阿比特監獄囚犯身上進行了測試。瘧原蟲從他們的血液中消失，他們康復了。這是一項驚人的成就。這場在 1891 年完成的小型臨床試驗成為歷史上首次使用合成“候選藥物”來靶向人類傳染病病原體。

終止抗瘧疾藥物研究后，埃爾利希在羅伯特·科赫的指導下進行另一項具有里程碑意義的臨床科學研究。

科赫是醫生、細菌學家，也是病原體理論的提出者。科赫希望埃爾利希能夠與埃米爾·貝林合作，后者正在嘗試通過“血清療法”治療白喉，這也是一項具有開創性的研究。當時，國際上似乎正在進行一場血清開發競賽，大家正想盡辦法從免疫動物中制備能夠抵抗致命白喉毒素的血清。科赫安排埃爾利希研究標準化制備方法。

1894 年，他們的免疫血清臨床試驗取得了成功，赫斯特公司也爭取到了在整個歐洲生產并推廣“貝林—埃爾利希合成白喉療法”的商業權利。

埃爾利希的理論為現代藥物發現和實踐打開了大門。通過試驗數千種化合物在不同劑量下的作用，歷經一次次嘗試與失敗，埃爾利希偶然得到一兩種能夠產生預期效果的化合物。在發現砷凡納明之后，又經過了幾十年，科學家們意外地發現了磺胺藥物的抗生素特性，然后重新發現了青霉素。

4 戰爭催化：藥品研發的轉折點

20 世紀上半葉，借助卡特爾協議、專利保護以及對研究和制造技術的巨大投資，德國化學工業，包括拜耳和赫斯特等擁有制藥部門的公司，一度占據全球商業主導地位。

1905—1906 年，拜耳與愛克發和巴斯夫一起組成了Dreibund 卡特爾。另外三家德國化學公司（包括赫斯特在內）緊隨其后，組成了 Dreierverband 卡特爾。

卡特爾的行為及其經濟活動對世界地緣政治產生了深遠的影響，但也推動了醫藥行業的劇變，尤其是在美國和英國。在第一次世界大戰前，這兩個國家幾乎沒有進行過藥物研究。相反，公司聘請行業內化學家的目的是依據美國 1906 年出臺的監管法規《聯邦食品藥品法》評估藥物純度。

最終，戰爭與盟軍在德國卡特爾面前的劣勢促成了對合成化學家與合成化學研究的需求。由于德國限制甚至完全停止了外科手術設備（占美國供應來源的80%）和藥物（如砷凡納明、阿司匹林、苯巴比妥和普魯卡因）的出口，第一次世界大戰伊始，戰場上就出現了嚴重的醫療用品短缺。新武器的投入和壕溝戰的特殊性造成了更加慘重的傷亡，醫療緊急情勢愈演愈烈。

向歐洲戰場輸送藥品、消毒劑和麻醉劑刻不容緩。英國人使用煤焦油化學技術制造消毒劑，他們還發現次氯酸鈉能夠有效對抗這種致命細菌。而德國士兵可以使用拜耳、默克和赫斯特生產的鎮靜與鎮痛藥物，甚至包括強效巴比妥類藥物佛羅拿、阿司匹林、安替比林、非那西丁和吡咯酮。其他鎮靜藥物還有纈草、溴化物鹽、水合氯醛和三聚乙醛。戰爭后期，各方都出現了嚴重的嗎啡和海洛因短缺。

各種類型的傳染病引起了戰爭中 50% 的死亡：戰壕熱（由虱子傳播的細菌導致）、傷寒（由老鼠引起）、麻疹、流感、腦膜炎、痢疾以及花柳病（梅毒和淋病）。

在戰爭前，砷凡納明是世界上開具處方最多的藥物；很快，德國赫斯特的工廠就停止了這種藥物的生產。在英國、美國、加拿大、法國和日本，化學家頂著巨大壓力尋找著砷凡納明的合成方法。這是一場與時間的賽跑。他們成功了。

1915 年6月，費城皮膚病研究實驗室的杰伊·弗朗克·尚貝格及其同事生產出他們自己的砷凡納明。1917 年，在獲得聯邦貿易委員會的許可并繞過德國專利后，他們成了陸軍和海軍梅毒藥物的主要供應商。在戰爭爆發后的幾周內，伯勒斯·韋爾科姆開始生產英國的砷凡納明。這些戰時緊急情況促使政府和工業界通力合作，繞過卡特爾貿易壁壘的保護，建立更標準化的生產流程，并為正在開發中的藥物提供臨床試驗評估監管途徑。

5 微生物寶藏：抗生素時代的曙光

發現微生物是導致傳染病的元兇，不僅推動了治療學的早期突破，還讓生物學家、化學家和制藥公司看到了技術創新與征服人類疾病的可能的經濟回報。

在路易斯·巴斯德證偽自然發生論、羅伯特·科赫研究疾病的細菌起源、約翰·斯諾進行霍亂的流行病學觀察之前，公眾并不認為微生物與疾病之間存在聯系。主流觀點認為，“瘴氣”以某種方式導致了疾病，尸體、醫院和各種有機物散發的惡臭是疾病的源頭（瘴氣理論）。那時，人體的運作方式、藥物的作用方式以及導致疾病的原因都是完全未知的。

直到 1882年，科赫確定了細菌與結核病之間的因果關系，為醫生和染料公司的化學家指引了走出黑暗的方向。

在隨后被稱為細菌學黃金時代的年代里，人們相繼發現了超過 20 種傳染病病原體，例如霍亂、傷寒、炭疽和梅毒等。

學術研究人員與化學公司之間的獨特關系進一步增進了研究熱度，其中重量級的幾家公司于 1925 年聯合成立了法本公司。德國明斯特大學的病理學家格哈德·多馬克從大學請了長假，加入了法本公司設立的研究所，探索苯胺類藥物在細菌學領域的潛力。1932 年，多馬克取得了第一個成果：他發現了一種抗菌化合物，這種化合物后來被拜耳公司作為皮膚消毒液 Zephirol（西非羅）出售。

多馬克的第二個項目具有開創性意義。通過數年的藥物篩選實驗，多馬克發現了一個全新且重要的藥物類別—廣譜抗生素。這類化合物可以有效破壞鏈球菌、葡萄球菌和淋病細菌。其中，多馬克發現的第一個化合物是一種強效紅色苯胺染料（sulfamidochrysoidine），它可以治療人類和其他動物的鏈球菌感染。

然而，仍有一個謎團圍繞著百浪多息：實驗室中的細菌學測試其實并未發現百浪多息的任何抗生素特性。法國巴斯德研究所的研究人員偶然發現了其中的奧秘。百浪多息的活性物質實際上是它的代謝產物，即廣為人知且結構更加簡單的分子：磺胺。

這個意外發現啟發了人們對磺胺類藥物的探索，并凸顯了藥動學研究的重要性—藥動學已經成了當今小分子藥物發現的核心。在接下來的幾十年里，磺胺演變成了藥物研發的重要結構骨架，衍生出了包括抗生素、降壓藥、利尿劑和抗糖尿病藥在內的各種新藥物。

在青霉素之后不久，人們從不同種類的鏈霉菌中發現了鏈霉素（1943）、氯霉素（1947）、四環素（1948）和紅霉素（1952）等抗生素。

青霉素的發現對制藥行業、醫學實踐和全球健康產生了不可估量的影響。制藥公司終于發現了一條新的制藥途徑：挖掘巨大的微生物化合物庫。

對醫學界來說，豐富的抗生素來源意味著普通醫生也可以使用強大的武器來對抗從最常見到最罕見的細菌感染。如今，世界衛生組織基本藥物標準清單中約有 25% 是用于治療傳染病的小分子藥物。

從全球人類健康的角度來看，自第二次世界大戰以來，青霉素及其他抗生素的出現挽救了無數人的生命。

６制藥創新的源頭：生物技術與新治療模態

生物技術公司是整個生物制藥行業新產品和技術創新的主要來源。

20 世紀 70 年代末至 80 年代，生物技術革命推動治療發現進入了第三階段，基因泰克、安進、渤健和依默奈克斯等早期公司從成立伊始便建立了頂級研究實驗室。

分子生物學家率先使用重組 DNA 技術制造生物治療藥物，并將可用靶點數量提升了一個數量級。到 20 世紀末，小分子藥物已經可以針對大約 500個分子靶點。其中，近一半是被稱為 G 蛋白偶聯受體的膜蛋白，其余的是酶、離子通道和轉運蛋白。

現在，隨著分子生物學工具和新藥物模態的出現，我們可以有效地靶向可溶性生長因子、細胞內信號分子、細胞周期蛋白、轉錄因子、細胞凋亡調節蛋白以及許多其他類型的蛋白，靶點類型得到了極大豐富。

創新是生物制藥行業的命脈。大型制藥公司會持續利用資金資源、規模優勢和運營專長來提高生產力并將新藥推向市場；生物技術公司將繼續創新，并借助公開市場、風險投資、藥廠合作伙伴和企業資金的投入，開發新的工具與治療方法。來自其他領域的新技術逐漸在生物學和醫學領域展現出應用價值，醫藥創新基礎也有望隨之擴大。

其中最重要的技術就是分子尺度工程與人工智能。

７ AI驅動：藥物研發的范式革命

新一代技術、算法和架構正在學界和產業界扎根并改變創新格局。活躍在醫療保健領域的技術專家和風險投資家已經發現了許多由人工智能和生物技術雙引擎驅動的藥物開發的機會。他們已經見證了通過建模和模擬的成功、制藥數據和臨床試驗結果的廣泛可用性、群體規模基因組信息的使用以及精密分子工程技術，在價值獲取上達到轉折點。

馬爾溫·澤格勒及其同事最近在有機化學逆合成方面的工作中，展示了人工智能系統如何執行以前其他計算方法無法完成的任務。利用已知的化學前體構建可行的合成途徑在某些方面類似于醫學診斷的任務。找到解決方案需要許多步驟和差異化的決策。

在化學領域，組合學極大地支持著智能機器。人工智能不會威脅到訓練有素的醫生的工作，很可能有朝一日訓練有素的人工智能系統會取代合成化學家和藥物化學家。由多個神經網絡組成的模塊化人工智能，結合符號化人工智能邏輯的開發，在這個領域將成為強大的技術手段。

計算方法在逆合成方面使用基于規則的設計工具，機器學習也已經存在有限的應用。目前有 3個軟件包可用于基于專家規則的逆合成規劃，它們是 ICSYNTH（DeepMatter 公司）、Synthia（德國默克公司，以前的 Chematica）和 ChemPlanner（Wiley 公司）。澤格勒及其同事提出的模塊化過程利用了 3 個神經網絡結合蒙特卡羅樹搜索（MCTS），被命名為 3N—MCTS。

藥物發現涵蓋了大量科學方法，這些方法來自化學、生物物理學、量子力學、生理學、基因組學、分子生物學、蛋白質組學、藥理學、人工智能和機器學習以及信息論。

在某些情況下，制藥行業團隊一直處于探索現代人工智能方法的前沿，以增強或迭代推動新化合物探索的化學信息學技術。新的生物技術初創公司正在推動人工智能與靶點發現、虛擬篩選相結合，并引入生成式藥物設計方法來補充大型制藥公司的努力。

在過去 10 年中，人工智能技術在藥物發現和設計中廣泛應用。

回望歷史，從石器時代的罌粟到工業時代的合成染料，從戰爭催生的抗生素到基因編輯的精準療法，藥物研發的每一次飛躍都伴隨著科學認知的突破與技術工具的革新。如今，站在AI與生物技術交匯的十字路口，中國創新藥產業正迎來前所未有的機遇。本土藥企在資本助力、政策支持和研發積累下，不僅在傳統靶點上快速跟進，更在ADC、雙抗、細胞基因治療（CGT）等新興領域，以及國際化合作與授權（License-out）方面展現出強大活力。

文章內容摘編自《人工智能與計算生物的未來》