連續(xù)流動化學(xué)自20世紀90年代提出，經(jīng)過化學(xué)家和工程師幾十年的不懈努力，從實驗室的小試和中試實驗發(fā)展到目前的工業(yè)化生產(chǎn)。連續(xù)流化學(xué)技術(shù)已從小眾的學(xué)術(shù)應(yīng)用研究發(fā)展成了一種公認的化工生產(chǎn)技術(shù)，作為一項顛覆性的創(chuàng)新技術(shù)，它為化工行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級，提升本質(zhì)安全和創(chuàng)新能力，實現(xiàn)綠色發(fā)展提供了有效的技術(shù)手段，有望開啟精細化工品生產(chǎn)的高效、安全、環(huán)保和智能化的新時代[1]。

自有機化學(xué)成立以來，合成功能分子一直是該學(xué)科的中心任務(wù)，并形成了精細化工的基礎(chǔ)，如制藥、農(nóng)用化學(xué)品、染料等，有機合成在各個領(lǐng)域取得了成功[2]。但在這個對資源和環(huán)境要求越來越高的時代，有機合成化學(xué)仍然面臨多重重大挑戰(zhàn)，主要是在提高產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)效率的同時，必須減少能源消耗、人力、風(fēng)險和環(huán)境影響[3-4]。

為了實現(xiàn)這些目標(biāo)，需要尋找創(chuàng)新型、實用型的方法和技術(shù)。在化學(xué)家和工程師的不懈努力下，連續(xù)流化學(xué)成為革命性的現(xiàn)代技術(shù)[5]。小型通道反應(yīng)器能夠顯著增加質(zhì)量和傳熱過程，從而確保反應(yīng)的高效率和可控性。與傳統(tǒng)的批處理模式相比，連續(xù)工作模式可顯著減少人工作業(yè)和人為干預(yù)[6]。

流動化學(xué)的主要優(yōu)點是它允許反應(yīng)以高選擇性、高重現(xiàn)性和較少的能源消耗/碳足跡安全地進行。這些特點使這種新興的有機合成技術(shù)成為綠色和可持續(xù)化學(xué)合成的理想選擇，讓化學(xué)家有時間進行工作規(guī)劃和設(shè)計，連續(xù)流動過程對實現(xiàn)更可持續(xù)的化學(xué)合成的貢獻是顯著的。與傳統(tǒng)釜式反應(yīng)相比，連續(xù)流多步合成化學(xué)將建立一個完整的合成系統(tǒng)，除了技術(shù)上的復(fù)雜性，在連接多步反應(yīng)堆內(nèi)部系統(tǒng)中前面反應(yīng)的積累效應(yīng)在后續(xù)反應(yīng)必須做到很好地控制，創(chuàng)新的化學(xué)方法和在線分離技術(shù)的設(shè)計和優(yōu)化是連續(xù)流多步合成成功的關(guān)鍵。

對于天然產(chǎn)物或某些復(fù)雜藥物等復(fù)雜分子的多步合成，從批量合成模式到連續(xù)合成模式的轉(zhuǎn)變顯然具有很高的挑戰(zhàn)性。傳統(tǒng)的批處理方法是逐步將起始原料轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)品[7]。在傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)中，每次的化學(xué)反應(yīng)是分步進行的，通過多次對反應(yīng)物進行混合，繼而對產(chǎn)物進行分離和純化，去除所有可能干擾后續(xù)轉(zhuǎn)化的雜質(zhì)成分。傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)每個步驟都是獨立的，增加了工藝的復(fù)雜性，這種模式間距且漫長，非常耗時耗力，大大降低了生產(chǎn)中的實用性。

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許多的化學(xué)反應(yīng)涉及有毒、易燃、易爆或有臭味的有害或危險化學(xué)物質(zhì)。為了使化學(xué)生產(chǎn)過程更環(huán)保、更安全，化學(xué)家們一直在不斷地開發(fā)替代試劑和方法，以新的和安全的化學(xué)品取代許多臭名昭著的危險化學(xué)品。但是，另一種可能更實際的方法是采用多步驟連續(xù)的方式進行合成，在原地產(chǎn)生危險化學(xué)品，并立即在流動系統(tǒng)中消耗。例如，涉及潛在爆炸性中間體的多步合成引起了特別的興趣，并已成功地應(yīng)用到連續(xù)流方法中。有機疊氮化合物是制備功能分子中用途廣泛的試劑或中間體。有機疊氮化合物的一個突出用途是以一種高效和有選擇性的方式連接兩個分子片段，然而，處理有機疊氮化物應(yīng)該格外小心，因為它們往往會爆炸。因此，最好的方法是不分離地連續(xù)制備和使用疊氮化合物。2017年，Watts課題組[8]用鹽酸與疊氮化鈉反應(yīng)，在不分離的情況下生成疊氮苯甲酰，然后加入液液分離模塊進行Curtius重排，得到異氰酸苯酯。然后將化合物與親核試劑如甲醇或羧酸結(jié)合，從而生成氨基甲酸酯或酰胺。如果不加入液液分離模塊，水作為親核試劑會與異氰酸苯酯反應(yīng)生成苯胺。有趣的是，當(dāng)使用長鏈醇(如丁醇、己醇和辛醇)時，不使用液-液分離器就可以以更高的收率獲得產(chǎn)品。與傳統(tǒng)反應(yīng)需要200分鐘相比，流化反應(yīng)只需不到8分鐘就可實現(xiàn)92%的轉(zhuǎn)化率，而無需處理危險的疊氮化物。重氮甲烷常被用作有效的甲基化試劑，但它也具有劇毒和潛在的爆炸性。

2017年，Lehman課題組[9]提出了一種簡單的連續(xù)流合成重氮甲烷的方法。作為起始點，n-甲基脲與亞硝酸鈉水溶液在室溫下反應(yīng)5 min，生成不穩(wěn)定的致癌n-甲基-n-亞硝基脲(MNU)，作為重氮甲烷的前體。然后用液液分離器收集MNU溶液，得率在80%以上。然后，在0 ℃下引入氫氧化鉀水溶液，與MNU反應(yīng)30 s，再經(jīng)過液液分離器，得到重氮甲烷溶液。隨后，在20 ℃，停留時間小于20 s的條件下，將芳基羧酸引入混合物中，生成芳基羧酸。在這三步合成結(jié)束時，可以安全有效地在線合成重氮甲烷，并進一步用于實現(xiàn)羧酸的有效甲基化，收率達96~99%。

為了實現(xiàn)新的轉(zhuǎn)化，提高反應(yīng)效率和原子經(jīng)濟性，科學(xué)家們致力于開發(fā)催化劑，這是許多反應(yīng)的關(guān)鍵成分。為了便于催化劑回收和產(chǎn)品分離，固定化催化劑的合成是工業(yè)上的一種重要方法，它不僅適用于批處理模式，而且適用于流動模式。一般來說，固定化方法及其應(yīng)用可以根據(jù)催化劑的類型進行分類。

固定化酶催化的多步連續(xù)流合成因其普遍的高效率和專一性而受到廣泛的推崇。近年來，固定化酶基催化劑在流動化學(xué)中的應(yīng)用得到了發(fā)展。例如，2017年，Tamborini課題組[10]報道了一種環(huán)境友好的流動工藝合成[(S)-1-[(S)-3-巰基-2-甲基丙烯基]吡咯烷-2-羧酸，一種常見的抗過敏藥物在固定化的乙酰桿菌MIM 2000生物催化劑的存在下，使用非均相生物催化的區(qū)域和立體選擇性氧化廉價和容易獲得的2-甲基-1,3-丙二醇，通過捕獲和釋放策略在線分離形成的中間體，他們進行了三個連續(xù)的流動步驟(氯化/酰胺偶聯(lián)/親核取代)以50%的收率快速分離。

2018年，Souza課題組[11]報道了化學(xué)-酶法連續(xù)流動合成重要中間體(R)-碳酸丙烯的方法。通過7個步驟，他們的方法將廣泛使用的、可持續(xù)的、廉價的甘油轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)品，總收率為20%，對映體選擇性極佳。

2019年，Lui課題組[12]將負載型離子液相(SILLPs)與商用負載型南極洲念珠菌脂肪酶B型(CAL-B)在流動條件下進行合成和動力學(xué)拆分氰酸酐，作者開發(fā)了一種多催化單流程級聯(lián)工藝，克服了批處理過程中的催化劑失活/不相容問題，同時避免了使用傳統(tǒng)合成中發(fā)現(xiàn)的危險化學(xué)品(如HCN)。

基于以上連續(xù)流在有機合成方面的研究成果，這種方法與傳統(tǒng)的分步合成處理模式有以下優(yōu)點。第一，避免了危險或活性較高的中間體暴露于人工操作中，極大地減少安全問題與中間體失活所造成的后續(xù)產(chǎn)率低的問題。第二，在連續(xù)流動的模式下，從原料轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品所需要的時間大大縮短。第三，連續(xù)流集成設(shè)備具有高效性、連續(xù)性、自動化的特點，證明了連續(xù)流在復(fù)雜的有機合成實驗中的可行性，代表著有機合成化工向著智能化的方向又邁進了一大步。

連續(xù)流合成在普遍和現(xiàn)實世界中的應(yīng)用仍然面臨重大挑戰(zhàn)，為了應(yīng)對未來發(fā)展的綠色和高效，連續(xù)流動多步合成需要應(yīng)對以下問題。

（1）創(chuàng)新的合成方法和策略仍然是主導(dǎo)因素，針對特定目標(biāo)的合成，序列越短，步驟越少，可以直接簡化系統(tǒng)設(shè)計。

（2）優(yōu)化反應(yīng)本身是至關(guān)重要的，不僅適用于一般的可持續(xù)性，而且適用于連續(xù)多步驟合成的連接性或兼容性，任何不必要的添加劑或副產(chǎn)品都可能使系統(tǒng)設(shè)計復(fù)雜化。

（3）催化劑的固定和回收方法很重要。

（4）需要更適應(yīng)微通道流動條件的方法，例如，用可溶性試劑代替不溶性試劑。

（5）對于一般應(yīng)用來說，凈化中間體和改變?nèi)軇┑膭?chuàng)新技術(shù)是必要的。

上述問題可被視為化學(xué)和工程的主要問題，但最終的解決方案應(yīng)該來自于合成化學(xué)、人工智能、工程、電氣多方面的有效合作。在多領(lǐng)域合作的共同努力下，在不久的未來連續(xù)流集成合成設(shè)備將代替目前常規(guī)實驗室和工廠的分步合成設(shè)備。

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