連續流技術在時下很火，但是原料藥的生產中應用該技術需要考慮很多問題。陳蔚研究員曾在中國醫藥工業雜志撰文《原料藥生產中應用連續流動化學的質量考量》對此進行了探討。

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要點：

1、批量確定

在連續流生產中，確定批量范圍的方法相較于傳統間歇式生產工藝更加靈活。具體方法包括：基于輸入物料量和輸出物料量制定：可以根據進入連續生產過程的原料量以及最終產出的物料量來確定批量范圍。規定運行時間：可以通過限定質量流量，定義最小和最大運行時間來確定批量范圍。其他科學合理的方法：允許采用基于連續制造工藝特征的其他科學合理的方法來定義批量范圍。這種靈活性使得制造商能夠根據市場需求更有效地安排產能，從而減少倉儲成本。

2、設備的設計和整合

ICHQ13草案中要求對設備設計或配置以及系統整合的任何方面都要進行詳細描述，其附件I提供了原料藥連續生產的示例，包括了由2步連續反應和1步批次反應組成的混合工藝連續生產案例。該示例從控制策略、工藝穩健性、長期性能、工藝驗證和監管考慮幾個方面進行了詳細描述和討論。

質量保證（qualityassurance，QA）部門應建立適合連續流設備性能和穩定性的驗收標準（例如包括參數差異和偏移，以及瞬時干擾的發生），以支持連續生產工藝的開發和運行。連續生產方式需要通過長時間運行來達到預定批量大小，因此設備的穩健性對質量的影響至關重要。

3、工藝過程控制

連續流技術是一個動態的過程，在過程的每個時點，微通道的前后各個位點料液的組分比例均不同，對于多步整合的連續流反應，不同位點的組分可能都不同。前一個位點的反應程度如果由于干擾發生變化，必將影響下一個位點的質量，經過連續疊加，將導致終產品質量產生較大偏差，因此在連續流反應中，輕微的擾動就可能導致產品質量發生較大偏差。Q13草案中明確要求建立工藝監測和維持受控狀態的穩健方法，在附件中進行了重點描述，要求增加多個PAT裝置，精確控制進料的濃度和流速，監測每一步的質量，根據上一步中間體的質量水平，反饋控制下一步物料添加流速，達到控制反應、維持受控狀態的目的。

對于擾動的管理是不同于傳統批次工藝的重要內容。Q13草案要求基于設備的停留時間分布(remain timedistribution，RTD）開發合適的擾動檢測、糾正措施以及物料分流策略。對干擾的研究一般處于工藝開發的后期，通過動態模擬的方法，了解反應過程動力學與輸入物料屬性、工藝參數和設備參數的關系，這些知識可以幫助識別和評估風險。Q13草案的附件V提供的案例可供參考，通過一系列基于RTD的干擾幅度和持續時間的分析，采用漏斗圖工具，評估工藝對擾動的大小或持續時間的容忍度，再根據評估結果制定物料分流點和分流決策，還給出了物料分流決策樹。這方面研究結果是注冊資料中工藝開發章節須重點提供的內容。

4、清潔驗證

現有GMP體系帶來最大的挑戰之一是連續流設備的清潔驗證。連續流動化學應用最多的是微通道反應器，反應模塊通道直徑為毫米級；為了保持密封性，一般都采用一體成型，通道無法打開清洗。商業化的微通道反應器往往會根據工藝的混合要求，定制特殊設計的通道，這使得反應器里可能殘留的組分種類更多，尤其是多步連續的設施內組分更加復雜，如何清洗、如何取樣都給生產商和監管機構帶來了困惑。Q13草案中沒有提供清潔方法開發指南，建議申請人可以參考FDA于2019年發布的“連續制造的質量考量征求意見稿”。該指南建議首先應從開發和工藝放大（例如增加生產運行時間）研究中獲得的知識來開發和定義清潔方法，然后定期驗證以確認持續的有效性。清潔程序應基于在操作期間和拆卸后密切監控物料的結果而建立，方案的制定應考慮以下幾點：①檢查物料在設備、管道、過濾器和儀器上的滯留和積聚，包括在線分析儀和傳感器；②在運行過程中關注生產線上的物料降解、形成的化學膜和微生物生長；③清潔驗證期間的評估條件應考慮在預期最差條件（例如延長生產時間）下的潛在故障模式（例如結垢和磨損）。

5、 質量標準制定

對于多步整合連續生產的品種，過程中不分離中間體，連續反應時需要制定過程中監測或控制的可接受標準和采樣計劃，成品的實時檢測放行的方法和標準，這些方法和標準的建立不同于傳統生產方式，需要基于PAT設備進行全新開發。如應用在線液相色譜法對中間體質量進行監控，檢測結果用于前饋和反饋控制。在線液相色譜的方法開發不同于傳統離線液相色譜的方法開發，首先要求結果盡快響應，其次除了要開發液相色譜方法以外還需要開發樣品在線處理方法，如樣品淬滅、稀釋、過濾方法，并通過方法學驗證，這些工作給質量分析人員提出了新的挑戰。

總之，連續流生產的質量控制策略的制定對于國內制造商和監管機構都是新的挑戰，需要雙方加強溝通，共同努力，逐漸完善法規和指南。

[1]陳蔚, 馮明杰, 許波, 等. 原料藥生產中應用連續流動化學的質量考量[J]. 中國醫藥工業雜志, 2022, 53(10): 1386-1393. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.10.002

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