*僅供醫學專業人士閱讀參考

近幾年，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑可以說是“風頭無兩”，尤其是在司美格魯肽大火之后，哪怕平時不關心醫學領域的人，可能也聽說過ta們的大名。

GLP-1受體激動劑也確實很厲害，在降糖之外，還能夠幫助減重，從而具有改善血脂和抗炎等潛在優勢，此前司美格魯肽的一項臨床試驗SELECT還證實了，肥胖患者接受司美格魯肽治療后不僅體重顯著降低，在5年的隨訪中，

但是，GLP-1受體激動劑也有一些明顯的副作用，例如惡心、嘔吐、腹瀉和頭暈等，更重要的是，有病例報告了治療后出現的自殺意念，對此，歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品管理局（FDA）都開展了調查，并給出了初步支持GLP-1受體激動劑的神經精神安全性的數據。

盡管如此，在長期的使用中，持續的證據積累仍然是非常重要的。在最近的《美國醫學會雜志·內科學》上，瑞典卡羅林斯卡醫學院研究團隊領導的研究發現，相比鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT2）抑制劑，GLP-1受體激動劑沒有增加自殺死亡、自殘，以及抑郁和焦慮相關障礙的風險[1]。同日發表的另外一項僅針對司美格魯肽的臨床試驗事后分析也顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽不會增加抑郁和自殺意念/行為的風險[2]。

第一項研究使用了瑞典和丹麥的衛生和行政登記處數據，覆蓋全國，研究納入了2023-2021年間，年齡介于18-84歲的GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑使用者，在首次開具相應處方時被納入隊列，SGLT2抑制劑使用者被設置為對照組，因為該藥物與自殺死亡沒有已知的關聯。

研究共包括了124517名GLP-1受體激動劑使用者和174036名SGLT2抑制劑使用者，平均隨訪時間為2.5年。GLP-1受體激動劑使用者的平均年齡為60歲，45%為女性，使用最多的為利拉魯肽（50%）和司美格魯肽（41%）。

主要結局分析顯示，隨訪期間，GLP-1受體激動劑組和SGLT2抑制劑組分別有77人和71人死于自殺，發生率為0.23和0.18/1000人年，沒有顯著差異，瑞典和丹麥分別計算的發生率也是同樣。在亞組分析中，有精神疾病史和無精神疾病史的參與者中也沒有發現顯著差異。

主要結局分析

次要結局分析顯示，排除進入隊列前3個月內有非致命性自殘的參與者后，自殘結局分析顯示，GLP-1受體激動劑組與自殘風險降低23%有關，與自殺死亡和非致命性自殘的復合結局風險降低17%有關。排除有精神疾病史的參與者后，抑郁和焦慮相關障礙結局分析沒有顯示出關聯性。

第二項研究是對隨機雙盲多中心安慰劑對照3a期臨床試驗STEP 1、2和3（68周，2018-2020年）和3b期試驗STEP 5（104周，2018-2021年）的匯總數據的事后分析。研究包含STEP 1、2和3的3377名參與者和STEP 5的304名參與者。

STEP 1、2和3中，司美格魯肽組和安慰劑組參與者的患者健康問卷-9（PHQ-9）評分在基線時分別為2.0和1.8，68周時為2.0和2.4，司美格魯肽顯著優于安慰劑，STEP 5參與者的結果大致相似，但統計學上不顯著。另外，在STEP 1、2和3中，根據PHQ-9評分評估的抑郁程度在治療后變得更嚴重的可能性顯著更低，在STEP 5中同樣是結果相似但不顯著。

STEP 1、2和3（A）和STEP 5（B）中，司美格魯肽組（藍）和安慰劑組（灰）參與者在基線和68周/104周時的PHQ-9評分

在4項STEP試驗中，研究人員僅發現了≤1%的參與者報告在治療期間有自殺意念或行為，且司美格魯肽和安慰劑之間沒有顯著差異。此外，只有2.8%的司美格魯肽組參與者在治療期間報告了需要心理健康專業人員進行評估的抑郁癥狀，而安慰劑組參與者為4.1%。

綜上所述，這兩項研究共同表明了，GLP-1受體激動劑與自殺風險增加無關。在期刊配發的評論文章中，評論人員指出，研究給出了令人放心的結果，也與FDA和EMA的初步發現相一致，但是需要注意的是，研究并不能回答已經存在不良精神狀況的人，例如中至重度抑郁癥患者，是否會出現癥狀加重的問題，因此，在持續監測精神癥狀方面仍是必不可少的[3]。

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參考文獻：

[1] Ueda P, S?derling J, Wintzell V, et al. GLP-1 Receptor Agonist Use and Risk of Suicide Death. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4369

[2] Wadden TA, Brown GK, Egebjerg C, et al. Psychiatric Safety of Semaglutide for Weight Management in People Without Known Major Psychopathology: Post Hoc Analysis of the STEP 1, 2, 3, and 5 Trials. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4346

[3] Anderson TS, Grady D. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Suicidality—Two Important Pieces of Data but an Incomplete Puzzle. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4320

本文作者丨應雨妍