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由于極強的侵襲性和極差的預后，胰腺癌一直被認為是癌中之王。癌王難治，原因多樣，近期發表在《自然》雜志上的一篇論文更是提供了胰腺癌新“絕技”。

作為一種高度神經化的腫瘤，胰腺癌與神經元有密切的互動。這并不驚奇，

但令人后背發涼的是，胰腺癌竟然還能主動“改造”神經元，增強神經元與腫瘤微環境的交互，一邊通過生長因子促進癌細胞增殖、一邊抑制CD8+細胞毒性T細胞功能增強免疫逃逸，營造適合癌細胞生長的溫床。

癌王，真的太狠辣了。

論文題圖

胰腺癌的生長與神經纖維密切相關，但想要具體地研究這些神經元，卻面臨著不少難題。最首當其沖的就是，這些神經元纖維深植瘤內，但神經胞體卻位于脊髓，距離胰腺有相當的距離，傳統的分析方法很難直接找到這些神經元進行單獨分析。

為了解決這個問題，本文的研究者采用了一種新的追蹤技術Trace-n-seq。簡單來說，這種方法向胰腺癌內部注射熒光染料，使染料被神經纖維吸收并逆行回到細胞體內，從而識別并標記到了神經元本體，以便后續的測序分析。

通過熒光顯微鏡重建的胰腺癌中密布的神經纖維

將標記的單個神經元分離后，研究者對5000余個細胞進行了轉錄組學分析，發現了一個令人驚訝的事實——在胰腺癌的環境中，神經元有顯著的轉錄組重編程現象。

研究者發現，胰腺癌相關神經元有了明顯的亞型轉變，以神經絲蛋白NEFM為特征的感覺神經元比例顯著增加。這些神經元的軸突明顯增生，增加了癌細胞、腫瘤相關成纖維細胞（CAF）、免疫細胞與神經元之間的交互，形成了有利腫瘤生長的微環境。

實驗方法

這種“溫床”甚至在腫瘤切除后仍然存在。

研究者發現，給切除了胰腺癌的小鼠再次注入癌細胞，相較首次注射癌細胞的小鼠，腫瘤的生長速度足有2.5倍。

當使用去神經化學藥劑（6OHDA）治療，會顯著減緩二次注射腫瘤的生長速度。

去神經藥物可顯著減緩腫瘤生長

6OHDA治療可以顯著抑制腫瘤生長，即使在腫瘤已經生長一段時間后再給予6OHDA也同樣有效。研究者還發現，去神經治療后，CAF表現出了促炎因子表達的增加和免疫細胞的活化，說明免疫微環境由冷轉熱了。

6OHDA治療可顯著抑制腫瘤生長

胰腺癌是有名的冷腫瘤，對免疫治療并不敏感。但既然去神經治療可以加熱胰腺癌微環境，那么也有可能增強免疫治療的療效。

如研究者所料，使用6OHDA去神經后，小鼠對nivolumab敏感性顯著增加，腫瘤負荷大大降低。

去神經治療可增加胰腺癌對免疫治療的敏感性

另外值得一提的是，研究者還討論了經典化療藥物白蛋白結合型紫杉醇（nab-paclitaxel）在胰腺癌中的作用。

紫杉醇本身就會影響感覺神經，這也是它周圍神經病變不良反應的來源。實驗結果可見，白蛋白結合型紫杉醇確實能夠有效降低瘤內神經密度，結合6OHDA還能進一步切斷胰腺癌的神經連接。

這就提出了去神經治療+化療結合免疫治療的新可能。研究者已經計劃開展這一策略在胰腺癌輔助治療中的臨床試驗。

白蛋白結合型紫杉醇可降低瘤內神經密度

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參考資料：

[1]Thiel, V., Renders, S., Panten, J. et al. Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08735-3

本文作者丨代絲雨