摘自文章章節

載藥微球化療栓塞術（Drug-ElutingBeadsTranscatheterAterialChemoembolization，DEB-TACE）起源于20世紀七八十年代介入治療發展初期，由動脈灌注化療藥物混合小顆粒的栓塞載體治療實體腫瘤演變而來。矽球是臨床最早應用的微球，1960年Luessenhop與Spence將它用于腦血管內，1978年KATO公司制成含抗腫瘤藥物的乙基纖維素微球，首次將化療與栓塞結合在一起[1]。

最初的載藥微球為粒徑大小不均一的球形微粒，是經交聯反應或熱降解等方法將化療藥物和載體（如明膠、淀粉、乙基纖維素、多聚乳酸等）簡單混合而成。早期微球雖然比傳統肝動脈化療栓塞術（ConventionalTranscatheterAterialChemoembolization，c-TACE）能保持更加持久的局部有效藥物濃度，但仍存在載藥量小、微球形狀不穩定、微球易聚集和堵塞導管、藥物釋放不均勻等問題。

載藥微球問世之初，有研究者就提出理想的載藥微球應具有如下特點：①粒徑大小適宜，可通過微導管進行遞送，且有多種粒徑大小供醫生根據具體血供情況的差異來選擇合適的規格；②載藥微球應具有良好的生物相容性，不會引起人體免疫應答或排斥反應；③載體顆粒間不易聚集堵管，對給藥裝置的要求低，且不會黏附聚集于給藥裝置上；④藥物的加載量能滿足治療所需的劑量；⑤能以可控的方式在病灶內釋放藥物，達到并維持局部治療的有效藥物濃度[2-3]。

現在臨床上應用的微球直徑多在50～900μm之間，顆粒大小均勻、不易粘附聚集、組織分布好、有一定懸浮性，可到達末梢循環而有效阻斷其血供，不僅可以用于肝臟的原發惡性腫瘤，也可在不可切除的肝部轉移性病灶[4]、肺部腫瘤、軟骨肉瘤[5]、惡性腎上腺外嗜鉻細胞瘤[6]、肝臟移植前的橋接治療[7]中使用。

載藥微球的藥物加載機制主要是通過陽離子與陰離子基團相互作用而結合藥物，同時利用微球的吸附能力提高載藥能力。載藥微球治療腫瘤的作用機制為吸附于微球的抗腫瘤藥物通過導管輸入到腫瘤供血動脈后，再緩慢釋放出來，使腫瘤區的藥物長時間地維持在較高水平，同時降低了體循環中的藥物濃度，減輕了全身的毒副反應。

有研究發現與c-TACE相比，DEB-TACE患者術后的外周血藥濃度峰值較低，藥物持續時間更長，但DEB-TACE的并發癥發生概率與c-TACE類似[8-9]。DEB-TACE利用微球的栓塞作用，可達到使腫瘤組織局部缺血、缺氧及壞死的目的，并可以利用壞死細胞釋放的物質，激活人體免疫系統來殺傷邊緣殘余的腫瘤細胞。

動物實驗顯示，與單純動脈化療栓塞相比，DCBead微球可在保持外周血管內多柔比星藥物濃度降低70％～85％的同時，緩慢釋放藥物，使腫瘤局部藥物濃度在栓塞后3d達到高峰，并維持至7～14d，多柔吡星載藥量的增加可以導致更大面積的腫瘤壞死[10]。

Liu等[11]研究顯示，與c-TACE相比，DEB-TACE可明顯降低外周血的最大血藥濃度和曲線下面積；載藥微球可維持腫瘤局部較高的血藥濃度和外周血低藥物濃度，有效減少不良反應的發生。一項對520例接受DEB-TACE治療患者的隨訪調查顯示，經過多次DEB-TACE的肝癌患者比首次接受DEB-TACE的患者耐受性更好。在腫瘤數≥5個或5個原發性肝癌腫瘤直徑總和>7cm的患者亞組中，c-TACE和DEB-TACE之間的存活狀態或疾病進展無顯著差異[12]。

目前，臨床上大規模應用于肝癌治療的載藥微球主要有DC/LC-Beads（英國Biocompatibles公司）、HepaSphere誖/QuadraSpheres（美國Merit醫療系統公司），以及國內生產的CalliSphere誖（蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技公司）。

DC/LC-Beads利用陰離子磺酸鹽通過離子交換機制將帶正電荷的藥物，如多柔比星、表柔比星、伊立替康、吉西他濱等加載于微球上，微球直徑主要有100～300μm、300～500μm、500～700μm、700～900μm等幾種規格，載藥量為5～45g/L。

HepaSphere是一種生物相容性好、親水、不可吸收和可膨脹微球，不僅可通過離子交換與帶正電的多柔比星結合，還可通過吸水膨脹吸收不帶電荷藥物（如順鉑）。干燥狀態下規格有30～50μm、50～100μm、100～150μm、150～200μm等幾種。體外實驗顯示水溶液中微球直徑約增大為原來的2～3.5倍，在人血漿中最大可增大4倍，故可根據血管塑形達到更好的栓塞效果[13]。

CalliSphere具有良好的生物相容性及極好的可變彈性，可壓縮變形至50％，有較好的通導性，不易堵塞微導管，達到靶位后可以快速恢復至原狀，有75～150μm、100～300μm、300～500μm、500～700μm、700～900μm、900～1200μm等幾種規格。臨床醫生可以根據腫瘤大小、血供情況和治療目的選擇不同的微球，從而達到理想的栓塞效果。100～300μm粒徑是最常用的載藥微球，相關統計顯示53％的法國患者應用了該粒徑的微球進行治療[14]。因常見載藥微球均為非降解型微球，需要警惕微球對周圍正常肝臟及臟器誤栓造成的損害。

Lammer等[15]進行的一項臨床試驗研究顯示，DEB-TACE組的肝臟毒性低于cTACE組。所以在實際應用中一般不主張采用特別小的粒徑，以防止微球逃逸至肺部、大腦等其他器官造成意外后果。

關于載藥微球的應用尚處在廣泛而熱烈的探索中。在承載藥物方面，有學者提出不同于傳統載藥化療的方案，實驗性加載Vandetanib等小分子多酪氨酸激酶抑制劑（MTKi）、舒尼替尼、索拉非尼或特異性抗血管內皮生長因子抗體貝伐珠單抗，可以發揮抗腫瘤血管生成作用，有效彌補傳統化療藥物無法抑制腫瘤新生血管的缺點，Fuchs等[16]將舒尼替尼和載藥微球結合，在兔模型上進行了實驗，利用靶向藥物定向作用于血管內皮細胞生長因子和血小板源性生長因子受體、抑制腫瘤局部新生血管的優點，結果顯示微球可以快速裝載舒尼替尼并實現較高釋放率；模型動脈插管試驗結果顯示，實驗6h、24h的局部舒尼替尼濃度分別為口服時的3.5倍和1.3倍，說明微球可以加載靶向藥物并在肝臟局部維持高濃度狀態。

雖然目前將載藥微球與更多藥物進行結合的設想大多處于動物實驗階段，但實驗結果顯示出的巨大優勢，揭示了載藥微球栓塞方面的新方向。同時也有研究探索聯合多種治療方式的綜合治療手段在臨床中的應用情況，近年研究已證實分子靶向藥物索拉非尼聯合栓塞治療可使中晚期肝癌患者的生存獲益[17]，提示載藥微球結合分子靶向藥物未來可能會成為一個具有良好前景的研究領域[18]。

參考文獻

中華介入放射學電子雜志

內容來源：介入資訊

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◆崔偉醫生 個人簡介 ◆

介入小崔哥

崔偉醫學博士

廣東省人民醫院 微創介入科

• 擅長肺結節與肺癌、原發性肝癌和轉移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創立人

• 火爆全網的“腫瘤思維導圖”主編

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲2021、2022、2024年度“年度好大夫”稱號

• CSCO“35 under 35”優秀青年腫瘤醫生全國百強

• “健康中國2030”肝癌介入科普行動專家顧問團成員

• 《經皮膽道腔內射頻消融治療惡性膽道梗阻中國專家共識》執筆人

• 廣東省器官醫學與技術學會腫瘤精準醫學專業委員會 常務委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯盟 常務理事

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 榮獲廣東省醫學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內外學術會議，在北美放射學年會（RSNA，專業領域top1）等會議進行口頭報告

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