2025年5月7日，BMJ發表了關于“急性缺血性卒中治療進展”的最新綜述，包括：靜脈溶栓治療、機械取栓治療、血壓管理等進展。

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靜脈溶栓治療

具有里程碑意義的隨機對照試驗（NINDS，n=624）證實，阿替普酶（組織型纖溶酶原激活劑，tPA）作為急性卒中治療藥物可改善患者3個月時臨床結局（39% vs. 26%，OR=1.7，95%CI 1.1-2.6）[1]。2014年對9項早期阿替普酶試驗的Meta分析進一步驗證：若在最后已知正常時間（LKW）后4.5小時內給藥，靜脈溶栓能帶來獲益（35.3% vs. 30.1%，OR=1.26，95%CI 1.05-1.51）[2]。

基于上述證據，靜脈溶栓成為卒中發作4.5小時內指南推薦的標準治療方案[3,4]。此后研發的替奈普酶因具有更高纖維蛋白特異性、更長半衰期及更低出血風險，已在多家卒中中心取代tPA。然而，靜脈溶栓的適用邊界仍在持續拓展。

發病時間不明的患者

2018年一項隨機對照試驗（WAKE-UP研究，n=503）表明，針對發病時間不明的卒中患者，通過DWI-FLAIR不匹配（提示卒中可能發生在4.5小時內）來篩選接受靜脈溶栓治療，溶栓組的90天功能結局優于安慰劑組（53.3% vs. 41.8%，OR=1.61，95%CI 1.09-2.36）[5]。

然而，2020年日本一項多中心隨機對照試驗（THAWS研究，n=131）對此提出質疑：盡管DWI-FLAIR不匹配的卒中患者接受阿替普酶治療的安全性良好，但與安慰劑組相比，90天功能結局無顯著差異（47.1% vs. 48.3%，RR=0.97，95%CI 0.68-1.41）[6]。

2023年另一項多中心隨機對照試驗（TWIST研究，n=578）嘗試僅通過CT平掃篩選醒后缺血性卒中患者在醒后4.5 h內靜脈給予替奈普酶溶栓治療，結果同樣顯示：雖然替奈普酶治療組安全性良好，但90天功能結局與安慰劑組無差異（OR=1.18，95%CI 0.88-1.58）[7]。

延長治療時間窗是否有益？

靜脈溶栓在4.5小時的時間窗外的潛在獲益，最早由2012年IST-3研究提出[8]。2019年EXTEND試驗（n=225）采用CT灌注標準（半暗帶/核心梗死區體積比>1.2、絕對差值>10 mL且核心梗死<70 mL）篩選發病9小時內的溶栓候選者，結果顯示：雖然靜脈溶栓組90天良好功能結局率較安慰劑組略有改善（35.4% vs. 29.5%，RR=1.44，95%CI 1.01-2.06），但腦出血風險增加（6.2% vs. 0.9%，7.22，0.97-53.5）[9]。

同年一項納入EPITHET、EXTEND和ECASS 4-EXTEND研究的Meta分析（n=414）進一步證實：經嚴格篩選的4.5-9小時時間窗的患者接受靜脈溶栓治療可改善90天功能結局（36% vs. 29%，合并OR=1.86，95%CI 1.15-2.99）[10]。

2024年TIMELESS試驗（n=458）表明，對于灌注成像顯示小核心梗死區與大半暗帶的患者，替奈普酶在發病24小時內給藥雖無安全性問題，但90天改良Rankin量表（mRS）中位數評分與安慰劑組無差異（3分 vs. 3分，OR=1.13，95%CI 0.82-1.57）[11]。該結果可能受多數患者同時接受取栓治療的影響。

TRACE-III試驗（n=516）發現在無法進行取栓治療的情況下，4.5-24小時時間窗內使用替奈普酶可改善90天功能結局（33.0% vs. 24.2%，RR=1.37，95%CI 1.04-1.81），且死亡率或癥狀性腦出血發生率無差異[12]。

新型溶栓藥物的研究進展

除阿替普酶和替奈普酶外，其他溶栓藥物的研究仍在持續（表1）。2015年DIAS-3試驗（n=492）對比了去氨普酶（一種纖維蛋白特異性高于阿替普酶的藥物）與安慰劑對發病3-9小時內主要顱內動脈閉塞或重度狹窄所致卒中患者的療效。結果顯示，盡管去氨普酶的安全性良好，但兩組的90天良好臨床結局無差異（51% vs. 50%，OR=1.20，95%CI 0.79-1.81）[13]。

非免疫原性葡激酶在心肌梗死患者中較阿替普酶和替奈普酶顯示出更高再灌注率及更低出血并發癥。2021年一項非劣效性隨機對照試驗納入385例發病4.5小時內的卒中患者，將其與阿替普酶對比，結果顯示：兩組在死亡率和出血并發癥方面無差異，良好結局率差異為9.5%（95%CI -1.7 to 20.7）。由于95%CI下限未達到預設的16%非劣效界值，未能滿足非劣效性標準[14]。

表1. 不同靜脈溶栓藥物的給藥方案及相比阿替普酶的優勢

2023年開展的PROST非劣效性隨機對照試驗，納入663例發病4.5小時內的卒中患者，將重組人尿激酶原與阿替普酶進行了對比。結果顯示：兩組在90天時獲得良好功能結局的比例分別為65.2%和64.3%（風險差0.89，95%CI -6.52 to 8.29），達到非劣效性標準。兩組癥狀性顱內出血發生率相似，但重組人尿激酶原組的系統性出血更少[15]。

2024年RAISE非劣效性隨機對照試驗在1412例發病4.5小時內卒中患者中對比了瑞替普酶與阿替普酶的療效。90天良好功能結局率分別為79.5%和70.4%（95%CI 1.05-1.21），不僅滿足非劣效性標準，還顯示出瑞替普酶的潛在優效性。但瑞替普酶組的顱內出血（7.7% vs. 4.9%，RR=1.59，95%CI 1.00-2.51）和不良事件發生率（91.6% vs. 82.4%，1.11，1.03-1.20）更高[16]。

輔助藥物的研究進展

多項研究探索了靜脈溶栓聯合其他藥物以增強溶栓效果的方案。2016年日本YAMATO研究（n=165）納入發病4.5小時內的M1或M2段閉塞患者，比較早期與晚期聯用自由基清除劑依達拉奉（具有減輕血管內皮損傷作用）與阿替普酶的效果。結果顯示：早期與晚期組在早期再通率（阿替普酶給藥后1.5小時內；53% vs. 53%，P=1.000)和癥狀性顱內出血發生率(5% vs. 2%，P=0.443)方面均無顯著差異[17]。

直接凝血酶抑制劑阿加曲班也作為靜脈溶栓輔助療法被研究過。2017年ARTSS-2試驗將90例接受tPA治療但未行取栓的患者隨機分為安慰劑組、低劑量阿加曲班組和高劑量阿加曲班組。90天時三組獲得良好臨床結局的比例分別為21%、30%和32%。低劑量、高劑量及兩者合并組的RR分別為1.17（95%CI 0.57-2.37）、1.27（0.63-2.53）和1.34（0.68-2.76），均未顯示輔助阿加曲班的顯著獲益[18]。

2023年ARAIS研究（n=817）同樣顯示，接受tPA治療的卒中患者中，阿加曲班與安慰劑組的90天良好臨床結局無差異（63.8% vs. 64.9%，RR=0.98，95%CI 0.88-1.10）[19]。

2024年MOST試驗（n=514）在靜脈溶栓患者中研究了阿加曲班與快速糖蛋白IIb/IIIa抑制劑依替巴肽的效果。結果顯示：阿加曲班與安慰劑組的90天平均改良Rankin量表效用評分無差異（5.2 vs. 6.8；后驗P=0.002），依替巴肽與安慰劑組亦無差異（6.3 vs. 6.8；后驗P=0.041）[20]。迄今為止，尚未發現具有明確獲益的靜脈溶栓輔助治療方案。

機械取栓治療

2015年，多項隨機臨床試驗（MR CLEAN、EXTEND-IA、ESCAPE、SWIFT PRIME和REVASCAT）通過對前循環近端大血管閉塞（主要針對顱內頸內動脈和M1段）患者的嚴格篩選，分別證實了在卒中發作后6小時早期時間窗內，血管內取栓（EVT）聯合tPA治療相較于單獨tPA治療的獲益。

2016年對這五項試驗的薈萃分析（HERMES研究，n=1287）得出相似結論，與對照組相比，EVT更可能帶來90天良好臨床結局（合并OR=2.49，95%CI 1.76-3.53），每治療2.6例患者可使1例患者的殘疾程度改善一個mRS等級[21]。

2018年兩項隨機對照試驗（DAWN和DEFUSE 3）證實，通過灌注成像篩選臨床缺損-缺血核心不匹配的患者，在最后已知正常時間（LKW）后6-24小時內進行EVT仍可獲益，從而將EVT時間窗延長至24小時[22,23]。基于CT血管造影顯示的側支循環血流篩選患者，在6-24小時時間窗內同樣被證明有效。隨著前循環EVT初始試驗的完成，后續研究不斷擴展適用人群和技術范圍，進一步推動了該領域發展。

血壓管理

對于接受靜脈溶栓治療的患者，根據美國國立神經疾病和卒中研究院（NINDS）初始研究的標準，治療前血壓控制目標為＜185/110 mmHg，治療后需維持在＜180/105 mmHg[3,24]。

2019年一項采用部分析因設計、開放標簽、終點設盲的臨床試驗（ENCHANTED，n=2227）探討了靜脈溶栓后強化血壓控制的獲益情況。研究顯示，與收縮壓＜180 mmHg的標準管理相比，在靜脈溶栓后1小時內將收縮壓降至130-140 mmHg并未改善90天功能結局（OR=1.01，95%CI 0.87-1.17），但采用更低血壓目標值可顯著減少任何類型的顱內出血或出血性轉化發生率（14.8% vs. 18.7%，OR=0.75，95%CI 0.60-0.94）[25]。

與靜脈溶栓后類似，現行指南建議機械取栓后血壓目標值控制在＜180/105 mmHg，但該推薦證據等級較弱[3,24]。2017年一項前瞻性觀察性研究（n=88）顯示，術后三個月功能獨立的患者，在取栓后24小時內平均收縮壓更低[26]。

2021年隨機對照試驗（BP-TARGET，n=324）表明，取栓后1小時內啟動強化降壓（100-129 mmHg）并維持24小時，與標準管理（130-185 mmHg）相比，并未減少24-36小時影像學顱內出血發生率（OR=0.96，95%CI 0.60-1.51），且兩組低血壓事件發生率相當。2022年ENCHANTED2/MT試驗（n=821）發現，強化降壓組（＜120 mmHg）90天功能結局反而更差（OR=1.37，95%CI 1.07-1.76），癥狀性顱內出血無差異[27]。

2023年韓國OPTIMAL-BP試驗（n=306）顯示，取栓后24小時收縮壓＜140 mmHg組的3個月功能獨立率低于標準組（140-180 mmHg；39.4% vs. 54.4%，OR=0.56，95%CI 0.33-0.96）[28]。同年BEST-II試驗（n=120）發現，不同降壓目標（均＜180 mmHg）組間36小時梗死體積和90天殘疾程度均無差異[29]。

血壓管理仍是急性缺血性卒中治療的關鍵環節。現有證據提示，過度強化降壓可能損害腦灌注，個體化調控或為未來方向。

指南更新

近期發布的急性卒中管理指南包括美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）和歐洲卒中組織（ESO）的最新版本[3,4,30-34]。AHA/ASA自2019年以來未更新核心指南，但ESO持續整合新證據保持指南的時效性。

ESO基于MRI或CT灌注成像，對最后正常時間（LKW）后4.5-9小時靜脈溶栓、替奈普酶替代阿替普酶、移動卒中單元（MSUs）應用、基底動脈閉塞的取栓治療作出明確推薦，而AHA/ASA指南尚未納入這些治療方案的具體建議[4,32-34]。值得注意的是，兩大指南對靜脈溶栓/取的栓輔助用藥、中等血管閉塞取栓、大核心梗死取栓、急性支架植入及取栓失敗后補救性支架植入均未形成專門推薦意見。

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文章整理自：BMJ 2025;389:e076161