摘要：盡管乙肝疫苗已問世 40 余年，全球乙肝感染率仍居高不下，世界衛生組織（WHO）提出 “2030 年免疫議程”，旨在將乙肝病例減少 90%。傳統疫苗面臨多劑接種不便、成人應答率低等挑戰，而新型疫苗通過優化佐劑（如 CpG-1018）、增加抗原種類（如 PreS1/PreS2 抗原）及創新接種途徑（如皮內注射、微針技術）展現潛力。本文結合全球免疫現狀，探討傳統與新型疫苗的優劣，提出通過兩劑次兒童疫苗普及、高應答疫苗推廣及政策支持等策略，助力實現全球乙肝免疫覆蓋目標。

一、乙肝免疫現狀與挑戰

乙肝病毒（HBV）仍是全球重大健康威脅，全球約 2.86 億慢性感染者，每年導致 110 萬人死亡。盡管 WHO 自 1992 年推薦乙肝疫苗納入擴大免疫計劃（EPI），但新生兒首劑及時接種率不足 50%，且傳統三劑次鋁佐劑疫苗（如 Engerix-B）存在顯著局限：

• 成人應答率低：30% 健康成人接種后無法產生足夠抗體（HBsAb<10 mIU/ml），老年人、吸煙者及免疫缺陷人群尤為明顯。

• 接種程序復雜：三劑次需 6 個月完成，在醫療資源匱乏地區難以保證依從性，導致免疫缺口持續存在。

• CpG-1018 佐劑：Heplisav-B 是首個獲批的 TLR-9 激動劑佐劑疫苗，僅需兩劑次（1 個月內完成），誘導更強的 Th1 型免疫反應，成人應答率顯著高于傳統疫苗。長期數據顯示，其抗體滴度更高且衰減更慢（Girndt et al., 2023），尤其適用于腎衰等難應答人群。

• AS04 佐劑：Fendrix 疫苗采用 AS04 佐劑，在非應答者中再接種應答率優于鋁佐劑疫苗（Raven et al., 2020）。

• PreHevbrio 三抗原疫苗：包含 S、M、L-HBsAg，三劑次接種后應答率達 91%（高于 Engerix-B 的 76%），且兩劑次后 50% 受試者獲得保護，展現簡化接種程序的潛力。盡管該疫苗已退市，但其成功驗證了多抗原策略的價值（Vesikari et al., 2021）。

• 皮內注射（ID）：僅需 1/5 標準劑量（如 2μg HBsAg）即可在 88% 人群中誘導保護抗體，尤其適用于 HIV 感染者、血透患者等難應答群體。微針貼片技術進一步提升便捷性，有望實現自我接種（Miller et al., 1983; Sangaré et al., 2009）。

• 劑量優化：低劑量皮內接種在資源匱乏地區可節省疫苗用量，緩解供應壓力（參考表 1: 不同接種途徑與劑量的應答率對比）。

• 盡管新型疫苗單劑成本較高（如 Heplisav-B 比 Engerix-B 高 40%），但兩劑次方案減少就診次數及血清監測成本，長期性價比更優。例如，在腎衰患者中，Fendrix 雖單劑貴 30%，但總費用較傳統疫苗節省 10%（Vilajeliu et al., 2016）。

• 全球疫苗免疫聯盟（GAVI）等機構的采購支持，可降低中低收入國家引入新型疫苗的財政壁壘。

• 兒童兩劑次疫苗推廣：開發適配兒童的兩劑次方案（如 Heplisav-B），整合入現有多價疫苗，簡化接種流程，提升覆蓋率。

• 精準補種策略：對傳統疫苗無應答者，優先使用高應答疫苗（如 Heplisav-B 或 PreHevbrio），結合血清監測精準施策。

• 免疫政策革新：需突破 “一刀切” 模式，根據年齡、健康狀態制定差異化方案。例如，對新生兒推行出生首劑 + 1 月齡強化的兩劑次策略，對成年人根據基線應答風險選擇佐劑類型。

• 技術整合與培訓：推廣皮內注射需配套醫護人員培訓，微針等創新技術需納入基層醫療設備采購清單，確保實施可行性。

• 通用型兒童疫苗：開發含 CpG 佐劑的兩劑次兒童疫苗，兼容現有多價疫苗平臺，目標將免疫程序從 “3 劑 6 個月” 壓縮至 “2 劑 1 個月”。

• 熱穩定制劑：采用凍干技術提升疫苗存儲穩定性，降低冷鏈依賴，尤其惠及熱帶地區（如非洲、東南亞）。

• 數據共享平臺：建立跨國 HCPs 應答數據庫，分析地域、基因型與疫苗效果的關聯，指導區域策略調整。

• 疫情應急響應：結合 COVID-19 疫苗接種網絡，將乙肝疫苗納入全球公共衛生應急體系，提升資源利用率。

實現 “2030 年乙肝病例減少 90%” 的目標，需傳統疫苗鞏固基礎覆蓋與新型技術突破瓶頸并行。通過佐劑升級、抗原優化及接種途徑創新，結合政策支持與全球協作，乙肝免疫將向 “高效、便捷、可及” 邁進。未來，隨著微針技術、兩劑次方案的普及，Universal hepatitis B immunization 有望從愿景變為現實，最終阻斷病毒傳播鏈，守護全球公共衛生安全。

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