癌癥是當(dāng)下醫(yī)學(xué)界的重大挑戰(zhàn)之一。在各種癌癥類型中，胰腺癌因進(jìn)展迅速和極高的致死率，被稱作“癌中之王”。相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌患者的五年生存率低于10%。不僅傳統(tǒng)的化療和放療效果有限，免疫療法在胰腺癌中的表現(xiàn)也遠(yuǎn)不如在其他癌癥中那樣顯著。

而胰腺癌之所以如此難治，與它的復(fù)雜性、隱匿性密切相關(guān)。胰腺癌的腫瘤組織中含有大量的基質(zhì)細(xì)胞，并且與各類免疫細(xì)胞構(gòu)成了復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。實(shí)際有害的癌細(xì)胞往往占比較低且藏在腫瘤深處，這會(huì)導(dǎo)致免疫療法更加難以發(fā)揮作用；另外，胰腺癌的腫瘤突變負(fù)荷往往較低，這意味著它們沒(méi)有足夠的抗原供免疫細(xì)胞識(shí)別。因此，尋找新的抗原靶點(diǎn)成為突破胰腺癌免疫治療瓶頸的關(guān)鍵。

圖片來(lái)源：123RF

在近期的《科學(xué)》雜志上，來(lái)自麻省理工學(xué)院、丹娜-法伯癌癥研究所的研究團(tuán)隊(duì)首次系統(tǒng)性地探索了胰腺癌細(xì)胞中一類特殊的抗原——隱性抗原肽（cryptic peptides）。這些抗原并非來(lái)自常規(guī)的蛋白質(zhì)編碼基因，而是源自基因組中一些“非編碼”區(qū)域。盡管不參與蛋白生成，它們?cè)谀承┣闆r下可以通過(guò)異常翻譯產(chǎn)生肽段。新研究發(fā)現(xiàn)了約500種只存在于胰腺癌腫瘤的隱性抗原肽，通過(guò)生成靶向抗原肽的T細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)成功引導(dǎo)T細(xì)胞高效清除了胰腺癌細(xì)胞。這或許有望給治療“癌王”帶來(lái)全新轉(zhuǎn)機(jī)。

截圖來(lái)源：Science

研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先獲取了來(lái)自胰腺癌患者的腫瘤組織樣本，并基于此構(gòu)建了一批腫瘤類器官。這些類器官能夠復(fù)制、模擬胰腺腫瘤結(jié)構(gòu)以及發(fā)育過(guò)程。結(jié)果顯示，隨著類器官的生長(zhǎng)，組織中產(chǎn)生了大量新生抗原，但絕大多數(shù)都屬于隱性抗原肽。研究從中共鑒定出約1700種隱性抗原肽，平均每個(gè)腫瘤類器官中有250種。

后續(xù)的分析發(fā)現(xiàn)，大約有500種隱性抗原肽只存在于胰腺癌細(xì)胞而不出現(xiàn)在健康組織中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將這些肽段歸類為癌癥限制隱性抗原肽。隨后，他們?cè)谄渲刑暨x了30多種抗原肽暴露于T細(xì)胞環(huán)境中。結(jié)果有12種抗原肽可以顯著刺激T細(xì)胞產(chǎn)生特異性的免疫反應(yīng)。這些被激活的 T 細(xì)胞能夠識(shí)別并殺死表達(dá)相應(yīng)抗原肽的胰腺癌細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有影響。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

有了上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)找到了一種增強(qiáng)T細(xì)胞的潛在新方向。借助CRISPR/Cas9技術(shù)，他們將識(shí)別這些癌癥限制隱性抗原肽的T細(xì)胞受體導(dǎo)入到了天然T細(xì)胞中，構(gòu)建了一批TCR-T細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)中，這些TCR-T細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力。它們不僅能快速識(shí)別目標(biāo)胰腺癌細(xì)胞，還能釋放穿孔素、顆粒酶來(lái)直接殺死癌細(xì)胞，或者分泌干擾素γ、腫瘤壞死因子增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在胰腺癌小鼠模型中，相較于對(duì)照組，TCR-T細(xì)胞可以顯著延緩腫瘤的生長(zhǎng)速度。實(shí)驗(yàn)組的腫瘤體積更小，同時(shí)腫瘤內(nèi)部含有許多活性較強(qiáng)的TCR-T細(xì)胞。

相較于直接改造T細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為未來(lái)可以設(shè)計(jì)一些針對(duì)癌癥限制隱性抗原肽的疫苗。通過(guò)注射疫苗直接刺激，在人體內(nèi)部“創(chuàng)造”靶向腫瘤的T細(xì)胞。這些新思路或許將有望幫助延長(zhǎng)胰腺癌患者的生存期，提升患者生存質(zhì)量。

參考資料：

[1] Pancreatic cancer-restricted cryptic antigens are targets for T cell recognition. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adk3487

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