來源：丁香學術

2025 年 5 月，中山大學研究團隊在腫瘤領域接連發表兩項重要研究，于PNAS期刊和Gut期刊上分別揭示了腫瘤耐藥的新靶點和飲食調控癌癥進展的新機制。

1、RXRγ 的相分離驅動腫瘤化療耐藥性

治療誘導的耐藥性仍然是癌癥治療中的重大挑戰，也是實現長期治療獲益的主要障礙。2025 年 5 月 20 日，中山大學藥學院王軍艦教授團隊在PNAS發表

Phase separation of RXRγ drives tumor chemoresistance and represents a therapeutic target for small-cell lung cancer

從機制上來看，RXRγ 在細胞核中與一種賴氨酸特異性去甲基化酶（LSD1）形成相分離的液滴，增強 RXRγ 介導的基因轉錄活性并重編程基因表達，促進腫瘤干性和轉移，最終驅動 SCLC 化療耐藥。

反過來，RXRγ 拮抗劑能夠破壞 RXRγ-LSD1 相互作用，減少它們與靶基因位點的結合，顯著抑制 RXRγ 靶基因表達。在功能上，RXRγ 拮抗劑在多個臨床前 SCLC 模型中強烈抑制腫瘤生長和轉移并恢復 SCLC 對化療的敏感性，從而顯著延長小鼠的生存期。

圖 1：文章標題（來自 PNAS）

本研究通過分析基因表達數據發現，RXRγ 在耐藥 SCLC 腫瘤中的上調最為顯著，且表達水平顯著高于正常肺組織。此外，RXRγ 過表達顯著增強了 SCLC 細胞的存活、遷移和侵襲。體內體外實驗共同表明，敲低或抑制 RXRγ 過表達均顯著抑制 SCLC 細胞的遷移和侵襲。

從機制上來看， RXRγ 通過調節 SCLC 細胞的染色質可及性直接控制與干性和轉移相關的基因的表達，這種功能是通過 RXRγ 與 LSD1 形成的相分離復合物實現的。

最后，作者研究了 RXRγ 拮抗劑是否可以改善 SCLC 細胞對化療的反應。多項實驗表明，RXRγ 拮抗劑單獨使用或與化療聯合使用能夠有效抑制腫瘤生長與轉移并提高小鼠的生存率，有望成為治療晚期 SCLC 的策略。

圖 2: RXRγ 抑制使 SCLC 對化療敏感并延長小鼠的生存期

2、高蛋白飲食抑制腫瘤生長并克服腫瘤耐藥

盡管長期以來一直建議癌癥患者使用高蛋白飲食，但這種飲食方法在增強腫瘤抑制和對化療敏感性方面的確切機制仍然有待研究。2025 年 5 月 16 日，中山大學第一附屬醫院精準醫學研究所郭劍平教授團隊在Gut發表

High-protein diets alleviate tumour growth and drug resistance by promoting AKT aggregation and turnover

從機制上來看，在氨基酸存在的情況下，S6K1 介導的 AKT 磷酸化和隨后的 TRAF5 介導的 AKT 泛素化顯著下調 AKT 活性，抑制腫瘤生長并增強化療敏感性。此外，高蛋白飲食與化療相結合可有效減輕 AKT 介導的耐藥，從而抑制肝臟腫瘤的發生。

圖 3: 文章標題（來自 Gut）

動物實驗表明，HPDs 不僅抑制了肝細胞癌和乳腺腫瘤的生長，而且增強了這些腫瘤對化療藥物的敏感性，這些功能可能是通過降低 AKT 活性實現的。從機制上看，高蛋白飲食激活 mTORC1- S6K1 軸，S6K1 直接結合并磷酸化 AKT，抑制 AKT 的活性和致癌功能。

此外，S6K1 還能夠促進 TRAF5 介導的 AKT 泛素化和降解，進一步抑制 AKT 的表達。當敲除 TRAF5 之后，AKT 表達水平升高并且抵抗 HPDs 誘導的腫瘤抑制。臨床證據表明，患者相關的 AKT 突變可以逃避 TRAF5 介導的降解，導致 AKT 的致癌功能和腫瘤發生顯著增強。

總之，這項研究揭示了高蛋白飲食通過調控 AKT 活性來抑制腫瘤生長的相關機制，為癌癥干預中化療與高蛋白飲食相結合提供了一種策略。

圖 4: 患者 AKT1 突變抵抗 TRAF5 介導的降解并發揮致癌作用

總的來看，這兩篇研究分別從基因表達層面和高蛋白飲食治療方面出發，解析了不同腫瘤化療耐藥的潛在機制，開發了具有針對性的治療靶點（RXRγ 和 AKT），有望為臨床中化療耐藥腫瘤的藥物開發和治療手段的改善與聯用提供新思路和新策略。

參考文獻：

1、Wang H, Huang J, Zhang Z, et al. Phase separation of RXRγ drives tumor chemoresistance and represents a therapeutic target for small-cell lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(21):e2421199122. doi:10.1073/pnas.2421199122

2、Bu L, Zhang Y, Su Y, et al. High-protein diets alleviate tumour growth and drug resistance by promoting AKT aggregation and turnover. Gut. Published online May 16, 2025. doi:10.1136/gutjnl-2024-334630

圖片版權：各期刊、圖蟲創意

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