長期依賴高劑量吸入 性 糖皮質激素（ICS）或口服糖皮質激素（OCS）是重度哮喘患者的重要治療手段，但骨質疏松、腎上腺抑制等風險隨之而來。隨著生物制劑的廣泛應用，部分患者 可達成 “臨床治愈” （ C linical R emission），如何基于循證證據科學減少背景治療藥物成為新挑戰。

近年來，抗IL-5/IL-5R 單抗 、抗IL-4R 單抗 、抗IgE 單抗 等靶向藥物的臨床研究為降階梯策略提供了關鍵證據 。但生物制劑的“降階梯”策略仍缺乏共識，現有證據碎片化，亟需系統性指導。近期一項研究 [ 1 ] 綜述了 接受生物制劑治療的重度哮喘患者 降階梯策略的 最新證據，提出評估生物制劑療效的工具、降階梯治療框架（包括 OCS 、 ICS 及生物制劑的減停策略），并為未來研究指明方向。

糖皮質激素減量的標準化路徑

• 抗 IL-5/IL-5R 單抗（如本瑞利珠單抗、美泊利珠單抗）和抗 IL-4R 單抗（度普利尤單抗）等生物制劑可減低糖皮質激素依賴和哮喘急性發作，但尚無頭對頭比較其療效的隨機對照試驗。

• PONENTE研究 是一 項多中心 、 開放標簽單臂試驗（n=598） 。接受本瑞利珠單抗 治療 的SEA患者經過 個體化OCS減量方案（每1-4周減1-5mg） 實施32周后， 91%的患者OCS劑量成功降至≤5mg/天，63%完全停用。研究強調，減至生理劑量后需評估腎上腺功能（71%患者存在抑制風險）。

• 在一項為期20周的隨機、雙盲研究 [2] 中，將135例重度哮喘患者隨機分為使用 美泊利珠單抗 和安慰劑組。結果表明，與安慰劑組相比， 美泊利珠單抗治 療組患者使用的OCS劑量降低。

• 在一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照的研究中 [ 3 ] ，將210例接受OCS治療的重度哮喘患者隨機分為 度普利尤 單抗組和安慰劑組。結果顯示，與安慰劑相比， 度普利尤單抗 單抗可以減少OCS使用。

• SHAMAL 研究是 一項 IV期、隨機、 開放標簽 對照試驗 （n= 208 ）， 將接受本瑞利珠單抗治療的S EA患者隨機分配到 減 量組和對照組 。結果顯示， 92%患者從高劑量ICS-福莫特羅逐步減至中/低劑量，60%僅需抗炎緩解藥物（AIR）。但完全停用ICS可能伴隨FeNO升高（24 vs. 4 ppb），因此不建議停用ICS，且需謹慎監測炎癥活動。

• 一項納入351名SEA患者的回顧性隊列研究 [3] 顯示，接受美泊利珠單抗治療后，使用高劑量ICS的患者比例減少，約半數患者實現一個或多個季度的ICS減停。

注：以上研究結果來自不同研究，不能進行直接比較。

生物制劑減停的可行性探索

• COMET研究（2022）：長期使用 美泊利珠單抗 ≥ 3年后停藥，41%患者維持控制，但停藥組 符合顯著 急性發作 臨床標準的比例 略高（ 59% vs. 延續組 46%）。提示抗IL-5生物制劑停藥后復發風險存在，但部分患者可安全停用。

• OPTIMAL研究（2024）： 在抗 IL-5 生物制劑 治療滿 12個月且控制良好者中，78%耐受延長給藥間隔（至125%），22%成功停藥，但停藥組急性發作率 高于對照組（ 32% vs. 17%）。

• XPORT研究（2017）： 奧馬珠單抗 停藥 1年后，48%患者未出現 重 度 急性發作，提示部分患者可安全停藥。

• OMADORE研究（2019）： 在 對 奧馬珠單抗應答的 OCS 依賴性哮喘患者中， 34%患者成功停藥，但需逐步調整劑量 。

療效評估與目標人群篩選

• 超級應答者：需滿足≥ 3項改善（含2項主要指標：無急性發作、癥狀顯著改善、停用OCS）。

• 臨床治愈：定義為≥ 12個月無急性發作、停用OCS、肺功能穩定及癥狀控制（ACQ ≤ 1.5），多見于病程較短、T2炎癥標志物陽性患者。

重度哮喘降階梯決策框架

• 階梯式減藥： OCS優先，非ICS-LABA藥物次之（如LAMA、LTRA） ， ICS-LABA次之，生物制劑最后。哮喘控制3-6月后考慮逐級減量。

• 優先采用標準化 OCS減量方案 ， 減至≤5mg/天后評估腎上腺功能。

• ICS減量需逐步推進 ， 不應完全停用，需結合FeNO和肺功能動態評估。

• 生物制劑降階梯的個體化策略

• 延長給藥間隔：抗 IL-5、抗IgE和抗IL-4R類藥物中，延長間隔比直接減 量 具有 更好的耐受性 。

• 停藥候選者：超級應答者或臨床治愈患者可嘗試停藥，但需監測血嗜酸 性 粒細胞、 FeNO等炎癥標志物 。

• 多維度療效評估工具的應用：綜合評估癥狀、肺功能、急性發作和 OCS用量，避免單一指標偏差。

生物制劑推動重度哮喘治療從“控制癥狀”邁向“減停藥探索”，但降階梯策略需權衡療效與風險。未來研究方向應聚焦比較不同靶點生物制劑的降階梯差異，并明確停藥后遠期復發風險及預測因子。“在控制中求減量，在減量中保控制”可能成為重度哮喘精準管理的新核心。

參考文獻：

[1]Merrell E, Khurana S. Curr Opin Pulm Med. 2025 May 1;31(3):294-301. doi: 10.1097/MCP.0000000000001156.

[2]Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. N Engl J Med. 2014 Sep 25;371(13):1189-97. doi: 10.1056/NEJMoa1403291.

[3]Rabe KF, Nair P, Brusselle G, et al. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2475-2485. doi: 10.1056/NEJMoa1804093.

[4]Corren J, Silver J, Molfino NA, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022 Feb;128(2):184-192.e1. doi: 10.1016/j.anai.2021.11.005.

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