前 言

PIK3CA基因編碼的PI3K催化亞基p110α是調控細胞生長、增殖和存活的關鍵信號通路（PI3K/AKT/mTOR）的核心，其突變可導致該信號通路異常激活，不僅驅動乳腺癌發生與發展，更會引發內分泌治療、化療及CDK4/6抑制劑耐藥。在HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者中，約40%存在PIK3CA突變，這一突變是此類患者預后不良的重要因素，已成為制約其臨床治療的主要挑戰1。

伊那利塞（Inavolisib）作為中國首個獲批的第三代PI3Kα抑制劑&突變體降解劑，為PIK3CA突變的乳腺癌患者提供了精準治療選擇。在2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，伊那利塞的關鍵Ⅲ期臨床試驗INAVO120研究更新隨訪結果2，公布最新生存期（OS）數據，進一步明確了伊那利塞聯合治療方案對PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者長期生存的影響。本期，醫脈通特邀北京大學腫瘤醫院李惠平教授結合診療現狀，圍繞最新發布的INAVO120研究OS數據進行深入解讀和探討。

醫脈通：本次ASCO大會公布的INAVO120研究最新OS數據，請您深入解讀該研究結果對改善PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者預后的重要意義？

李惠平教授

PIK3CA基因突變是PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路最常見的功能獲得性突變，可導致通路組成性激活。臨床研究顯示，攜帶PIK3CA突變的乳腺癌患者無論接受何種治療方案，其中位無進展生存期（mPFS）與中位總生存期（mOS）均顯著縮短3，提示該突變是導致患者預后不良的重要分子特征。

針對這一治療困境，全球多中心Ⅲ期INAVO120研究納入經組織或循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測確定攜PIK3CA突變、在輔助內分泌治療期間或治療后12個月內疾病進展，且既往未接受晚期疾病系統治療的HR+/HER2-乳腺癌患者，比較了伊那利塞聯合哌柏西利（CDK4/6抑制劑）和氟維司群（雌激素受體拮抗劑）三藥方案一線治療，與安慰劑聯合哌柏西利和氟維司群（對照組）在療效和安全性方面的差異。主要終點為研究者評估的PFS，次要終點包括OS、客觀緩解率（ORR）和臨床獲益率（CBR）等多項指標（圖1）。值得一提的是，我們中心作為該研究重要參研單位，入組患者數量位居全球第二，在數據分析和安全性監測等方面做出了重要貢獻。

圖1 INAVO120研究設計

本次ASCO會議中披露了INAVO120研究最新OS數據。結果顯示，中位隨訪34.2個月時，伊那利塞三藥聯合組的mOS長達34個月，較安慰劑聯合對照組（27個月）顯著延長7個月（HR 0.67，95%CI：0.48-0.94，p=0.0190）（圖2），且OS獲益在各關鍵亞組中保持一致。此外，伊那利塞三藥聯合組mPFS達17.2個月，較對照組延長9.9個月（HR 0.42，95%CI：0.32-0.55）（圖3），展現出持久的生存獲益。

圖2 INAVO120研究OS數據

圖3 INAVO120研究PFS數據

與此同時，INAVO120最新隨訪數據進一步證實了伊那利塞聯合治療卓越的抗腫瘤活性。數據顯示，伊那利塞聯合治療組ORR為62.7%，較安慰劑聯合對照組（28.0%）顯著提升；伊那利塞聯合治療組中位化療起始時間較對照組可延遲近2年（35.6個月vs 12.6個月），為患者爭取了更長的無化療生存期，進一步說明了該方案持續控制疾病進展的有效性。

另外在安全性方面，伊那利塞具有良好的耐受性，隨著隨訪時間的延長，因不良事件（AE）導致的停藥率低（僅6.8%），且未發現新的安全性信號。這些數據充分證明，伊那利塞聯合CDK4/6抑制劑和內分泌治療可為PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來兼具生存獲益和良好安全性的一線治療新選擇，顯著改善患者預后。

醫脈通：近年來，HR+乳腺癌的治療模式發生了深刻變革，以多通路靶向藥物為代表的精準治療策略正在重塑臨床實踐格局。您認為當前基于內分泌治療的靶向聯合方案在臨床應用中面臨哪些關鍵挑戰，如何看待PAM通路抑制劑進展對于HR+乳腺癌治療格局的改變？

李惠平教授

當前HR+/HER2-乳腺癌治療仍面臨重要挑戰。首先，標準一線治療（內分泌藥物聯合CDK4/6抑制劑）在攜PIK3CA突變的患者人群中療效有限，難以滿足臨床治療需求4。其次，隨著乳腺癌診療進入分子分型時代，分子特征指導治療成為關鍵，但相關靶向治療的可及性低，臨床應用受限。AKT抑制劑或新型SERD等仍以二線及后線治療為主要探索方向，其在一線治療中的實際價值仍需更多高質量研究驗證。

面對這些亟待解決的臨床困境，PAM通路抑制劑成為HR+乳腺癌治療突破的關鍵方向。從作用機制來看，PAM通路異常激活是HR+乳腺癌內分泌耐藥的重要原因，尤其在PIK3CA突變患者中更為顯著。因此在這里，我們需強調臨床實踐中分子檢測的必要性。對于復發轉移的患者，推薦采用ctDNA等檢測手段，以明確是否存在PIK3CA突變或其他通路異常，識別可能獲益的靶向治療人群，為后續治療決策提供科學依據。例如，對于檢出PIK3CA突變的患者，在藥物可及的情況下，應考慮聯合高選擇性PAM通路抑制劑。

從PAM通路抑制劑的發展歷程來看，藥物選擇性的提升顯著改善了其安全性特征。早期泛PI3K抑制劑因缺乏亞型選擇性，常導致嚴重毒副作用，極大限制了臨床應用。隨著藥物研發進步，選擇性更強的PAM通路抑制劑陸續問世，但仍面臨不同的安全性挑戰。例如，PI3K抑制劑阿培利司（Alpelisib）雖具有一定選擇性，但許多患者仍因代謝毒性，尤其是可能導致高血糖不良反應而被迫調整劑量或停藥；mTOR抑制劑依維莫司則因口腔炎嚴重影響患者用藥依從性。

相比之下，新型高選擇性PI3Kα抑制劑&突變體降解劑伊那利塞在保持療效的同時，耐受性和安全性較既往PI3K抑制劑改善，雖治療中需注意監測血糖，但總體安全性可控可管理。2025年3月，伊那利塞在中國獲批，成為中國首個且目前唯一針對PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌的精準治療藥物，填補了該項領域的靶向治療空白。

醫脈通： 本次ASCO大會還公布了伊那利塞另一項Ⅰ/Ⅰb期研究數據，探索了伊那利塞單藥或聯合內分泌治療（阿那曲唑/氟維司群）及哌柏西利在PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性，特別關注了糖尿病前期/肥胖患者的高血糖風險。您認為這一研究對臨床實踐有何重要啟示？能否談一談您對于伊那利塞治療中可能出現的高血糖、皮疹等不良反應的管理經驗？

李惠平教授

代謝毒性（尤其是高血糖）是PI3K/AKT抑制劑常見的靶向相關副作用5。目前，PI3K抑制劑用于糖尿病前期和/或肥胖患者的安全性數據十分有限，而這類人群恰好是HR+/HER2-乳腺癌的高危群體，這使得他們在治療選擇上面臨困境。

本次ASCO公布的伊那利塞Ⅰ/Ⅰb期研究，聚焦這一未被滿足的臨床需求，報道了糖尿病前期或肥胖癥的HR+/HER2-局部晚期/轉移性乳腺癌患者使用伊那利塞治療的安全性（圖4）。

圖4 Ⅰ/Ⅰb期研究設計

結果顯示，無論總體人群，還是糖尿病前期/肥胖患者，使用伊那利塞治療后，因不良事件（AE）導致治療中斷的比例均較低（圖5）。盡管糖尿病前期和/或肥胖患者接受伊那利塞治療時高血糖較常見，但因高血糖導致停藥的患者極少（僅0.9%），且多數患者可通過調整用藥劑量或聯合口服降糖藥（如二甲雙胍）實現高血糖控制（圖6-7）5。

圖5 總體人群和糖尿病前期/肥胖患者AE發生情況

圖6 伊那利塞在HR+/HER2-局部晚期/轉移性乳腺癌患者的治療安全性數據

圖7 口服抗高血糖藥物可控制治療期間的高血糖

這一數據與INAVO120研究安全性數據相互印證，有力地證實了伊那利塞在糖尿病前期/肥胖等高危人群中的可控的安全性和良好耐受性。

其實，對于伊那利塞的臨床應用，我們在臨床中也積累了一些不良反應的管理經驗。我們觀察到伊那利塞引起的血糖變化相對可控，通過規范使用二甲雙胍就能有效管理，沒有出現嚴重到難以控制的血糖波動情況。治療過程中皮疹發生率低，程度較輕。如患者遇到皮疹情況，建議就診皮膚科，或者使用一些抗過敏藥物。整體來看，伊那利塞的不良反應譜較為溫和。

醫脈通：您認為未來PIK3CA突變在乳腺癌領域的研究方向有哪些值得關注？

李惠平教授

首先，要積累更多真實世界用藥經驗。伊那利塞上市為PIK3CA突變患者提供了重要的治療選擇，未來，需要在更大范圍的臨床實踐中去應用，讓更多患者獲益。

其次，檢測能力的提升也至關重要，需要不斷優化PIK3CA突變的檢測方法，提高檢測的效率和準確性，以便更精準地篩選出適合靶向治療的患者群體。例如，對于轉移性患者，相較于組織活檢，ctDNA檢測可能更具優勢，我們可以在臨床實踐中大力推廣和普及這種檢測方法。

最后，在治療策略方面，我們需要探索更多聯合治療方案的可能性，如伊那利塞與新型SERD類藥物、免疫治療的組合等，同時也要深入研究耐藥機制，為后續治療方案的優化提供依據。

專家簡介

- 李惠平 教授 -

北京大學腫瘤醫院

• 乳腺腫瘤內科主任、主任醫師、教授、博士生導師、醫學博士

• 美國德克薩斯大學M.D.Anderson學習2年

• 中國女醫師協會乳腺專業委員會主任委員

• 中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤學組副組長

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委

• 中國女醫師協會臨床腫瘤學專委會副主任委員

• 中國進展期乳腺癌共識指南共同組長和執筆人

• 《癌癥研究與治療》副主編

小調研

「 參考文獻 」

1.中華醫學會病理學分會，等. 中華病理學雜志, 2025, 54(2):120-125.

2.Nicholas C, et al. 2025 ASCO Abstract 1003.

3.Wright SCE, et al.Cancers (Basel). 2021, 13(7):1538

4.Kalinsky K, et al. 2024 ASCO Abstract LBA1001.

5.Mafalda Oliveira,et al. 2025 ASCO Abstract 1004.

撰寫：Michelle

審校：Ninian

排版：Atai

執行：Atai

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