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DB09研究mPFS首破三年大關，HER2+mBC或將迎來一線治療新變革。

HER2陽性（HER2+）乳腺癌約占全部乳腺癌的20%~25%，是最具侵襲性的亞型之一[1]。德曲妥珠單抗（T-DXd）作為新一代HER2靶點抗體偶聯藥物（ADC），憑借DESTINY-Breast（DB）系列研究，不斷重塑HER2+晚期乳腺癌的治療格局。其中，DB09研究作為首個成功挑戰當前一線標準治療方案（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類，THP）的III期臨床研究，其中期分析結果在2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上以LBA口頭報告（摘要號：LBA1008）形式正式亮相。研究結果顯示，T-DXd聯合帕妥珠單抗的中位無進展生存期（mPFS）長達40.7個月，首破3年大關，刷新了HER2+mBC一線治療的獲益記錄。為傳遞前沿醫學進展和促進學術交流，醫學界腫瘤頻道特邀大連醫科大學附屬二院腫瘤學科主任李曼教授分享DB09最新研究成果，挖掘DB09研究的亮點數據，并深入評估T-DXd對未來HER2+乳腺癌一線治療格局的影響，為乳腺癌臨床診療及未來研究方向提供更多思路。

DB09研究數據速覽

研究設計

DB09研究是一項國際多中心、隨機、對照、Ⅲ期臨床試驗，在全球284個研究中心納入了1157例患者，并按照1:1:1的比例隨機分為T-DXd+安慰劑組（T-DXd組）、T-DXd+帕妥珠單抗組（T-DXd+P組）和THP組。入組患者按既往治療（初診新發轉移性疾病與早期疾病復發）、激素受體（HR）狀態和PIK3CA突變狀態進行分層。

研究主要終點是獨立中心審查（BICR）評估的PFS，次要終點包括研究者評估的PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR)、緩解持續時間（DOR）、至第二次進展或死亡的時間（PFS2）、安全性和耐受性等。

基線特征和既往治療情況

截至2025年2月26日，中位隨訪時間為29.2個月，T-DXd+P組和THP組仍分別有45.8%和33.4%的患者在接受任何治療。

T-DXd+P組（n=383）和THP組（n=387）的患者基線特征總體平衡。約50%的患者來自亞洲地區，54%的患者為HR+，約52%的患者為初診新發疾病，30%左右的患者存在PIK3CA突變，70%左右的患者有內臟轉移。此外，T-DXd+P組和THP組分別納入6.5%和5.7%的腦轉移患者。

圖1 患者人口統計和關鍵基線特征

既往治療情況，T-DXd+P組和THP組中約43%的患者既往接受過（新）輔助治療，約30%的患者接受過靶向治療。T-DXd+P組中既往接受過曲妥珠單抗或帕妥珠單抗藥物治療的患者分別占28.7%（n=110）和8.1%（n=31），而THP組中既往接受過曲妥珠單抗或帕妥珠單抗藥物治療的患者分別占27.9%（n=108）和6.2%（n=24）。

圖2 既往治療情況

療效結果

PFS方面，BICR評估的T-DXd+P組和THP組的mPFS分別為40.7個月和26.9個月，風險比（HR）為0.56，P＜0.00001；T-DXd+P組相較于THP組取得了顯著的統計學和臨床意義的改善。亞組分析方面，在預先設定的亞組中，與THP相比，T-DXd+P的PFS獲益一致。結合分層因素看，不論是初診晚期（NC個月vs 31.2個月；HR 0.49；95% Cl：0.35-0.70）還是復發轉移（38.0個月 vs 22.5個月；HR 0.63；95% Cl：0.46-0.87），HR+（38.0個月 vs 27.7個月；HR 0.61；95% Cl：0.44-0.84）還是HR-（40.7個月 vs 22.6個月；HR 0.52；95% Cl：0.37-0.73），PICK3CA突變（36.0個月 vs 18.1個月；HR 0.52；95% Cl：0.35-0.77）還是沒有突變（40.7個月 vs 32.7個月；HR 0.57；95% Cl：0.43-0.77），患者都有顯著獲益。

圖3 BICR評估的PFS結果

圖4 BICR評估的亞組分析結果

ORR方面，BICR評估的T-DXd+P組ORR為85.1%，其中CR率為15.1%，較THP組達到雙倍獲益；中位DOR為39.2個月，均優于THP組的78.6%和26.4個月。即與THP組相比，T-DXd+P組的腫瘤緩解率更高且持久。

圖5 ORR和DOR的分析結果

關鍵次要終點OS方面，目前數據成熟度約16%，但是從曲線上看T-DXd+P組已經顯示出積極的獲益趨勢。由于OS的結果需要較長時間隨訪，而PFS2作為OS的替代指標，其數據顯示T-DXd+P組尚未達到，THP組為36.5個月，HR值0.60，P=0.00038，T-DXd+P組相較于THP組展現出顯著的臨床意義的獲益。

圖6 OS分析結果

圖7 PFS2分析結果

安全性數據

T-DXd+P組和THP組3級及以上治療期間不良事件（TEAEs）發生率分別為54.9%（n=209）和52.4%（n=200），嚴重TEAE發生率分別為27%（n=103）和25.1%（n=96）。T-DXd+P的不良反應發生率與既往T-DXd臨床研究相似，雙藥聯合使用并未增加新的安全信號。

專家點評：

回溯征程，從單靶到雙靶再到ADC躍升

HER2+乳腺癌是最具侵襲性的亞型之一，給臨床醫生和患者帶來了嚴重困擾。直到20世紀末，第一個靶向HER2藥物曲妥珠單抗的橫空出世，以及H0648g和M77001研究取得陽性結果，為HER2+mBC患者帶來了希望曙光[2,3]。

隨后，CELOPATRA研究[4]中曲帕雙靶治療聯合化療方案不僅將患者的mPFS延長到一年半左右，且與對照組TH相比，沒有增加心臟毒性及其他毒性，確立了THP方案作為HER2+晚期乳腺癌治療的一線標準地位。而PUFFIN研究[5]進一步驗證了THP方案在中國人群中的獲益，開啟了THP方案在國內外HER2+晚期乳腺癌一線治療領域長達十余載的主導時代。

然而，因紫杉類藥物的化療毒性限制，部分患者無法耐受持續使用至進展，或會選擇6-8周期后停用化療繼續使用HP至疾病進展[6]。臨床迫切需要更高效、低毒的治療策略，以提高患者的生存獲益。

PHILA 研究[7]是首個探索大分子單抗聯合小分子TKI晚期一線治療模式的III期臨床研究，其研究結果證實吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽組（THPy）的mPFS達到22.1個月，相比對照組延長了10.5個月，展現出顯著的PFS獲益，這為HER2+晚期乳腺癌患者帶來了新的治療選擇。但因PHILA研究中對照組為單靶方案，且目前仍缺乏THP和THPy方案直接頭對頭對比數據。因此THPy仍未撼動THP在臨床實踐中的一線治療標準地位。

T-DM1是率先向HER2 陽性晚期乳腺癌一線標準治療發起挑戰的ADC藥物，但MARIANNE研究[8]未獲得陽性結果，僅顯示非劣效性，也并未撼動THP方案在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的主導地位。2024年ASCO大會上公布的DB07研究結果初步證實了T-DXd在HER2+晚期乳腺癌一線治療的潛力，其單藥治療和聯合帕妥珠單抗治療的12個月PFS率分別達到了80.8%和89.4%，兩組確認的ORR分別為76.0%和84.0%[9]。而DB09研究是T-DXd在全球范圍內首個頭對頭挑戰HER2+晚期一線治療方案THP的III期臨床試驗，其結果也不負眾望，T-DXd聯合帕妥珠單抗治療組的mPFS首次突破三年大關，并展現出顯著的臨床意義和統計學意義的改善，刷新了HER2+晚期乳腺癌一線治療方案的患者獲益記錄，有望引領HER2+晚期乳腺癌一線治療邁入ADC新時代。

持續創新，T-DXd不斷重塑HER2+乳腺癌治療版圖

T-DXd作為新型ADC藥物，憑借其獨特創新性結構設計——采用高效拓撲異構酶I抑制劑載藥、特異性可裂解四肽連接子（GGFG）及高達8:1的藥物抗體比，并且基于高活性載藥DXd的良好膜滲透性，能高效發揮旁觀者效應，進一步增強其抗腫瘤活性。目前，在精準醫學快速發展以及臨床對優效性治療策略需求日益迫切的背景下，T-DXd在HER2+晚期乳腺癌治療版圖上不斷探索創新。

T-DXd在既往DB01和DB02研究中已經展現出后線治療上的突破性成果，其在更前線治療的有效性也在積極探索中。DB03研究[10]是全球首個在二線治療中直接對比T-DXd和T-DM1并取得成功的國際多中心III期臨床試驗，具有重要里程碑意義，結果顯示，T-DXd組的mPFS達到28.8個月，約為T-DM1組（6.8個月）的4倍，mOS亦顯著延長至52.6個月，接近一線CLEOPATRA研究中的生存數據（mOS 57.1個月），給患者帶來了前所未有的治療獲益，獲得了國內外權威指南的一致推薦，2025年《中國臨床腫瘤學會CSCO乳腺癌診療指南》還將T-DXd升級為曲妥珠單抗和TKI治療失敗患者的I級推薦優選方案，進一步鞏固了T-DXd在HER2+晚期乳腺癌中二線治療中的標準地位。同時，T-DXd還于今年成功被納入國家醫保目錄，降低了經濟因素對其臨床普遍應用的限制，顯著提高了藥物可及性，意味著更多的患者能從T-DXd治療中獲益。

基于本次ASCO大會公布的DB09研究數據，T-DXd治療線數的前移不斷刷新著治療獲益的上限，創造了晚期一線mPFS突破三年大關的卓越成績。并且從PFS2的曲線上看，一線使用T-DXd聯合帕妥珠單抗并不影響后續治療的獲益，這一點也從OS曲線趨勢上得到初步證實，期待T-DXd聯合帕妥珠單抗這一突破性組合加速落地臨床，讓更多的HER2+乳腺癌患者在一線階段即可獲得更長時間的疾病控制和生存獲益。

總之，T-DXd不斷對現行的抗HER2治療標準和臨床難題發起挑戰，每一次成功突破都不斷重塑著HER2+乳腺癌治療版圖，相信未來T-DXd在乳腺癌治療領域能為更多的患者帶來希望和福祉。

總結與展望

DB09研究成果的發布在HER2+晚期乳腺癌領域具有劃時代意義，或將重塑HER2+乳腺癌的一線治療格局，推動晚期一線抗HER2治療邁向高標準。從乳腺癌治療歷程來看，HER2陽性乳腺癌的治療手段歷經多次革新，從傳統單一化療，到精準的單靶、雙靶治療，再到大小分子藥物聯合應用的深度探索，直至如今T-DXd聯合帕妥珠單抗治療的重大突破，每一次轉變都為患者帶來了更優的生存獲益，見證了醫學不斷發展進步的歷程。

從晚期后線治療的成功，到二線治療的拓展，再到如今成功挑戰晚期一線治療金標準，T-DXd展現出了強大的治療潛力。目前，T-DXd在早期乳腺癌新輔助治療和輔助治療中的研究也正在積極開展中。展望未來，以T-DXd為代表的新型ADC類藥物有望為乳腺癌治療的未來發展帶來更多的可能性。一方面，ADC聯合用藥策略的探索將不斷推進，以突破單一治療的局限，進一步提高治療效果；另一方面，挖掘療效預測生物標志物，精準篩選ADC藥物的獲益人群，促進個性化診療實現等等。同時，我們也期待更多高質量循證醫學研究數據的發布，進一步推動HER2+乳腺癌治療革新，為患者帶來更優的生存獲益。

專家簡介

李曼教授

大連醫科大學附屬二院腫瘤學科主任、教研室主任

醫學博士，教授，博士研究生導師

• I期臨床試驗病房主任
  

• 遼寧省特聘教授
  

• 遼寧省百千萬人才百人層次
  

• 中國臨床腫瘤學會常務理事
  

• 中國抗癌協會乳腺腫瘤整合康復專業委員會副主任委員
  

• 中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會常務委員
  

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員
  

• 遼寧省醫學會腫瘤分會副主任委員
  

• 遼寧省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員
  

• 大連市醫學會腫瘤分會主任委員

醫學界腫瘤領域

參考文獻：

[1].Schlam I, Swain SM. HER2-positive breast cancer and tyrosine kinase inhibitors: the time is now. NPJ Breast Cancer. 2021 May 20;7(1):56.

[2].Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.

[3].Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.

[4].Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

[5].Xu B, Li W, Zhang Q, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for Chinese patients with previously untreated HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (PUFFIN): final analysis of a phase Ⅲ, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Breast Cancer Res Treat. 2023 Feb;197(3):503-513.

[6].Bertelsen K, Grenman S, Rustin GJ. How long should first-line chemotherapy continue? Ann Oncol. 1999;10 Suppl 1:17-20.

[7].Ma F, Yan M, Li W, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023 Oct 31;383:e076065.

[8].Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol. 2017 Jan 10;35(2):141-148.

[9].ANDRE F, HAMILTON E P, LOI S, et al. DESTINY-Breast07: Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd + pertuzumab in patients with previously untreated HER2+ mBC [J]. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 1009.

[10].Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.

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