摘要：抗體 - 藥物偶聯物（ADCs）作為一種創新的生物制藥，通過化學 linker 將單克隆抗體與細胞毒性藥物共價連接，實現了對腫瘤細胞的精準靶向殺傷。本文將從 ADCs 的發展歷程、結構組成、作用機制、臨床應用、面臨的挑戰及未來發展方向等方面進行詳細闡述，帶您全面了解這一癌癥治療領域的前沿技術。一、ADCs 的發展歷程：從 “魔法子彈” 到精準醫療（一）第一代 ADCs：探索與嘗試

20 世紀初，保羅?埃爾利希提出 “魔法子彈” 理論，為 ADC 的發展奠定了理論基礎。2000 年，FDA 批準了首個 ADC 藥物 —— 吉妥珠單抗奧佐米星（Gemtuzumab Ozogamicin），用于治療成人急性髓系白血病（AML）。這一藥物由靶向 CD33 的 IgG4 抗體與細胞毒性藥物 N - 乙酰 -γ- 卡利奇霉素通過 AcButDMH linker 連接，開啟了 ADC 治療癌癥的新紀元。然而，第一代 ADCs 存在諸多缺陷，如鼠源抗體引發的免疫反應、linker 穩定性不足導致的脫靶毒性等，使得吉妥珠單抗奧佐米星在 2010 年因安全性問題退市。

圖 1：ADCs 的發展階段示意圖
（二）第二代 ADCs：技術改進與突破

隨著抗體人源化技術的發展，第二代 ADCs 應運而生。2013 年，曲妥珠單抗 emtansine（Trastuzumab Emtansine，T-DM1）獲得 FDA 批準，用于治療 HER2 陽性轉移性乳腺癌。這是首個用于實體瘤的 ADC，它采用人源化 IgG1 抗體，通過非 cleavable 的 SMCC linker 連接細胞毒性藥物 DM1，顯著降低了免疫原性，提高了藥物穩定性。第二代 ADCs 在血液系統惡性腫瘤和實體瘤的治療中均展現出了一定的療效，但仍存在藥物 - 抗體比（DAR）不均一、靶向性有待提高等問題。

（三）第三代 ADCs：精準靶向與優化

第三代 ADCs 在抗體工程、linker 設計和 payload 選擇上進行了進一步優化。例如，恩福妥昔單抗（Enfortumab Vedotin）采用靶向 Nectin-4 的人源化 IgG1 抗體，通過可 cleavable 的 mc-Val-Cit-PABC linker 連接 MMAE，DAR 控制在 3.8 左右。這種設計不僅提高了藥物的穩定性，還能在腫瘤細胞內精準釋放 payload，減少了對正常組織的損傷。2019 年，恩福妥昔單抗獲批用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌，為 ADC 在實體瘤治療中的應用提供了新的思路。

（四）第四代 ADCs：高效低毒的新高度

第四代 ADCs 在第三代的基礎上，進一步優化了 DAR 和 payload 釋放策略。曲妥珠單抗德魯替康（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）是第四代 ADC 的代表藥物之一，其 DAR 可達 7.8，通過可 cleavable 的 mc-Gly-Gly-Phe-Gly linker 連接 TOP1 抑制劑 DXd。這種高 DAR 設計使得更多的細胞毒性藥物能夠被遞送到腫瘤細胞，同時 DXd 具有較強的旁觀者效應，能夠殺傷周圍未表達靶點的腫瘤細胞，顯著提高了治療效果。2019 年，T-DXd 獲批用于治療 HER2 陽性不可切除或轉移性乳腺癌，為 HER2 陽性乳腺癌患者帶來了新的希望。

表 1：已獲批 ADCs 的關鍵信息

二、ADCs 的結構組成：精準靶向的 “生物導彈” 組件（一）單克隆抗體：ADCs 的 “導航系統”

單克隆抗體在 ADCs 中起到靶向識別腫瘤細胞的作用，被譽為 ADCs 的 “導航系統”。理想的抗體應具備以下特點：對腫瘤抗原具有高親和力、低免疫原性、良好的組織穿透性和內化能力。目前，臨床上常用的抗體主要為 IgG1 亞型，約占獲批 ADCs 的 86.7%（13/15），因其具有較長的血清半衰期（約 21 天）和較強的 Fc 效應功能，如抗體依賴的細胞毒性（ADCC）、補體依賴的細胞毒性（CDC）等。例如，曲妥珠單抗靶向 HER2 抗原，在 HER2 陽性乳腺癌的治療中發揮了重要作用。

近年來，雙特異性抗體（BsAbs）在 ADC 中的應用成為研究熱點。雙特異性 ADC 能夠同時識別兩個不同的抗原或同一抗原的兩個不同表位，提高了藥物的靶向性和內化效率。例如，ZW49 是一種靶向 HER2 的雙特異性 ADC，它能夠同時結合 HER2 的兩個非重疊表位，增強了抗體的親和力和內化能力，在臨床前研究中展現出了優異的抗腫瘤活性。

圖 2：ADC 的結構示意圖
（二）Linker：連接抗體與 payload 的 “橋梁”

Linker 作為連接抗體和 payload 的 “橋梁”，在 ADCs 中起著至關重要的作用。它需要在血液循環中保持穩定，避免 payload 的過早釋放，同時在到達腫瘤細胞后能夠及時釋放 payload，發揮抗腫瘤作用。根據其釋放機制，linker 主要分為可 cleavable 和非 cleavable 兩大類。

可 cleavable linker 包括化學 cleavable 和酶 cleavable 兩種類型。化學 cleavable linker 如 pH 敏感的腙鍵和可還原的二硫鍵。腙鍵在血液循環中保持穩定，但在腫瘤細胞內的酸性環境（pH 4.8-6.2）中會發生水解，釋放 payload。二硫鍵則在細胞內高濃度的谷胱甘肽（GSH）作用下被還原斷裂，釋放 payload。酶 cleavable linker 如基于多肽的 linker，能夠被腫瘤細胞內高表達的蛋白酶（如組織蛋白酶 B）識別并切割，釋放 payload。例如，mc-Val-Cit-PABC linker 常用于 ADC 中，它能夠被組織蛋白酶 B 切割，釋放出 MMAE，發揮抗腫瘤作用。

非 cleavable linker 如硫醚鍵和馬來酰亞胺己酰基（MC）linker。這類 linker 在血液循環中非常穩定，只有當 ADC 被腫瘤細胞內化后，在溶酶體的作用下，抗體被降解，釋放出包含 linker 和 payload 的復合物，進而發揮作用。例如，T-DM1 使用的 SMCC linker 就是一種非 cleavable linker，它通過硫醚鍵連接抗體和 DM1，在腫瘤細胞內溶酶體的作用下，釋放出 DM1，抑制微管聚合，誘導腫瘤細胞凋亡。

圖 3：Linker 分類及作用機制
（三）Payload：ADCs 的 “殺傷彈頭”

Payload 是 ADCs 發揮抗腫瘤作用的核心 “殺傷彈頭”，需要具備高效的細胞毒性、良好的穩定性和適當的親疏水性。目前，臨床上常用的 payload 主要包括以下幾類：

1. 微管蛋白抑制劑：如 MMAE 和 MMAF，通過抑制微管蛋白的聚合，破壞細胞的有絲分裂，誘導腫瘤細胞凋亡。這類 payload 具有較強的抗腫瘤活性，且部分藥物如 MMAE 具有一定的旁觀者效應，能夠殺傷周圍的腫瘤細胞。

2. DNA 損傷劑：如卡利奇霉素和吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚體。卡利奇霉素能夠與 DNA 的小溝結合，誘導 DNA 雙鏈斷裂；PBD 二聚體能夠與 DNA 形成共價交聯，抑制 DNA 的復制和轉錄。這類 payload 具有極高的細胞毒性，但其應用受到免疫原性和穩定性的限制。

3. 拓撲異構酶 I 抑制劑：如 SN-38 和 DXd，通過抑制拓撲異構酶 I 的活性，導致 DNA 斷裂，誘導腫瘤細胞凋亡。這類 payload 具有較強的旁觀者效應，能夠殺傷周圍未表達靶點的腫瘤細胞，在臨床中展現出了良好的療效。

4. 其他類型：如細菌毒素（如假單胞菌外毒素 A）和光敏劑等。細菌毒素能夠抑制蛋白質合成，誘導腫瘤細胞凋亡；光敏劑在近紅外光的照射下能夠產生活性氧，殺傷腫瘤細胞。

ADCs 通過抗體與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合，形成 ADC - 抗原復合物。隨后，該復合物通過受體介導的內吞作用進入腫瘤細胞，依次經過早期內體、晚期內體，最終與溶酶體融合。

（二）Payload 釋放與細胞毒性作用

在溶酶體的酸性環境和蛋白酶的作用下，linker 發生斷裂，釋放出 payload。釋放的 payload 在腫瘤細胞內發揮其細胞毒性作用。例如，微管蛋白抑制劑能夠抑制微管的聚合，導致細胞周期停滯在 G2/M 期，誘導腫瘤細胞凋亡；DNA 損傷劑能夠誘導 DNA 雙鏈斷裂或形成交聯，破壞 DNA 的結構和功能，導致腫瘤細胞死亡。

（三）旁觀者效應

部分 payload 如 DXd 具有較強的膜通透性，能夠從釋放的腫瘤細胞中擴散到周圍的腫瘤細胞，即使這些細胞不表達靶點抗原，也能被殺傷，這種現象稱為旁觀者效應。旁觀者效應對于治療腫瘤細胞異質性較高的癌癥具有重要意義，能夠提高 ADC 的治療效果。

（四）免疫調節作用

ADCs 中的抗體部分不僅能夠靶向結合腫瘤細胞，還能通過 Fc 段與免疫效應細胞表面的 Fc 受體結合，介導 ADCC、ADCP 和 CDC 等免疫效應，增強機體的抗腫瘤免疫反應。此外，ADC 誘導的腫瘤細胞死亡可能釋放腫瘤抗原，激活機體的適應性免疫反應，進一步增強抗腫瘤效果。

四、ADCs 的臨床應用：從血液腫瘤到實體瘤的全面突破（一）血液系統惡性腫瘤的治療

1. 急性髓系白血病（AML）：吉妥珠單抗奧佐米星在 2017 年重新獲批用于治療新診斷的 CD33 陽性 AML 成人患者，以及復發或難治性 CD33 陽性 AML 患者。通過優化給藥方案，降低了毒性，提高了療效。

2. 霍奇金淋巴瘤（HL）和系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）： Brentuximab Vedotin（BV）靶向 CD30，在復發或難治性 HL 和 sALCL 的治療中展現出了顯著的療效。BV 聯合化療方案如 A + CHP（BV 聯合環磷酰胺、阿霉素、潑尼松）在初治的 CD30 陽性外周 T 細胞淋巴瘤患者中，顯著提高了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

3. 彌漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）： Polatuzumab Vedotin（Pola）靶向 CD79b，與利妥昔單抗和苯達莫司汀聯合使用，用于治療復發或難治性 DLBCL 患者。Pola 聯合 R-CHP（利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、潑尼松）在初治的 DLBCL 患者中，也顯示出了優于傳統 R-CHOP 方案的療效。

4. 多發性骨髓瘤（MM）： Belantamab Mafodotin（Bela）靶向 BCMA，用于治療復發或難治性 MM 患者。盡管在部分臨床試驗中未達到主要終點，但在聯合治療中仍展現出了一定的潛力。

圖 4：ADC 在實體瘤中的應用分布

1. 乳腺癌：

• HER2 陽性乳腺癌：T-DM1 作為輔助治療，顯著降低了 HER2 陽性早期乳腺癌患者的復發風險；T-DXd 在 HER2 陽性晚期乳腺癌患者中，無論是一線還是后線治療，均展現出了優異的療效，顯著延長了患者的 PFS 和 OS。

• 三陰性乳腺癌（TNBC）：Sacituzumab Govitecan（SG）靶向 TROP2，是首個獲批用于 TNBC 的 ADC，在復發或難治性 TNBC 患者中，顯著提高了 ORR 和 OS。

1. 尿路上皮癌： Enfortumab Vedotin（EV）靶向 Nectin-4，用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，在鉑類和 PD-1/PD-L1 抑制劑治療失敗后，仍能為患者帶來生存獲益。EV 聯合 PD-1 抑制劑在初治的尿路上皮癌患者中也顯示出了良好的療效。

2. 胃癌和胃食管交界處癌： Disitamab Vedotin（RC48）靶向 HER2，用于治療既往接受過至少二線化療的 HER2 陽性局部晚期或轉移性胃癌患者，展現出了一定的抗腫瘤活性。

3. 卵巢癌： Mirvetuximab Soravtansine（MIRV）靶向 FRα，用于治療 FRα 陽性、鉑耐藥的卵巢癌患者，為這類患者提供了新的治療選擇。

4. 宮頸癌： Tisotumab Vedotin（TV）靶向 TF，用于治療復發或轉移性宮頸癌患者，在二線或三線治療中，顯著提高了 ORR 和 OS。

鼠源或嵌合抗體可能引發人體的免疫反應，產生抗藥物抗體（ADAs），降低藥物的療效，增加毒性風險。解決方案包括：采用人源化或全人源抗體，降低免疫原性；優化 ADC 的結構和生產工藝，減少雜質和 aggregates 的形成。

（二）脫靶毒性

Linker 穩定性不足或 payload 釋放過早可能導致脫靶毒性，損傷正常組織。解決方案包括：開發更穩定的 linker，如雙 cleavable linker，提高血液循環中的穩定性；優化 payload 的親疏水性，減少其與血漿蛋白的結合，降低脫靶分布。

（三）腫瘤耐藥性

腫瘤細胞可能通過下調抗原表達、改變藥物代謝途徑等方式產生耐藥性。解決方案包括：開發雙特異性 ADC，同時靶向多個抗原；聯合使用 ADC 與其他抗腫瘤藥物，如免疫檢查點抑制劑、化療藥物等，克服耐藥性。

（四）DAR 不均一性

傳統的非 site-specific 偶聯技術可能導致 DAR 不均一，影響藥物的療效和安全性。解決方案包括：采用 site-specific 偶聯技術，如工程化半胱氨酸偶聯、非天然氨基酸插入等，實現 DAR 的精準控制，提高藥物的均一性。

（五）生產工藝復雜

ADC 的生產工藝復雜，成本較高，限制了其廣泛應用。解決方案包括：優化生產工藝，提高抗體和 payload 的偶聯效率；開發新的生產技術，如連續生產工藝，降低生產成本。

六、ADCs 的未來發展方向（一）新型靶點的開發

除了傳統的 HER2、TROP2 等靶點，未來將開發更多腫瘤特異性高、內化效率高的新型靶點，如 ROR1、CEACAM5、MET 等，拓展 ADC 的應用范圍。

（二）雙特異性 ADC 的研發

雙特異性 ADC 能夠同時靶向兩個不同的抗原或同一抗原的兩個表位，提高靶向性和內化效率，克服單靶點 ADC 的局限性。例如，BL-B01D1 是一種靶向 EGFR 和 HER3 的雙特異性 ADC，在臨床前研究中展現出了優異的抗腫瘤活性。

圖 5：雙特異性 ADC 的設計原理

（三）新型 Payload 的探索

開發具有更強細胞毒性、更低免疫原性和更好旁觀者效應的新型 payload，如免疫刺激小分子、RNA 抑制劑等，提高 ADC 的治療效果。例如，將 TLR 激動劑作為 payload 構建免疫刺激 ADC（ISAC），能夠在殺傷腫瘤細胞的同時，激活機體的免疫反應，增強抗腫瘤效果。

（四）聯合治療策略

ADC 與免疫檢查點抑制劑、化療藥物、靶向藥物等聯合使用，可能產生協同效應，提高療效，克服耐藥性。例如，EV 聯合 Pembrolizumab 在初治的尿路上皮癌患者中，展現出了優于單藥治療的療效。

（五）智能化 ADC 的設計

結合人工智能（AI）和精準醫療技術，設計智能化 ADC，實現藥物的精準遞送和療效預測。例如，利用 AI 技術優化抗體、linker 和 payload 的結構，提高 ADC 的治療指數；通過生物標志物檢測，篩選出最適合接受 ADC 治療的患者，實現個體化治療。

七、結語

ADCs 作為癌癥靶向治療的 “生物導彈”，在過去的幾十年中取得了巨大的進展，從最初的血液系統惡性腫瘤到如今的多種實體瘤，為眾多癌癥患者帶來了新的希望。然而，ADC 的發展仍面臨著諸多挑戰，需要學術界和產業界的共同努力。未來，隨著技術的不斷創新和優化，ADC 有望在癌癥治療中發揮更加重要的作用，成為精準醫療時代的重要支柱之一。

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