引言

在當今腫瘤治療領域，抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）正逐漸成為一種革命性的治療手段。ADC結合了傳統化療的強效細胞毒性與抗體的高特異性靶向能力，為患者提供了更精準、更安全的治療選擇。

自從第一個ADC（Gemtuzumab-ozogamicin）被批準用于治療CD33陽性的急性粒細胞白血病以來，已經開發了十幾種用于治療癌癥的ADC。從選擇合適的抗體到最終產品，ADC的整個開發過程都是一項艱巨而富有挑戰性的任務。臨床藥理學是藥物開發的最重要工具之一，利用這一工具有助于找到產品的最佳劑量，從而在患者群體中保持產品的安全性和有效性。與其他小分子或大分子通常僅測量一個部分和/或代謝物以進行藥代動力學分析不同，ADC需要測量多個部分以表征其PK特性。因此，深入理解ADCs的臨床藥理學對于在患者群體中選擇安全有效的劑量至關重要。

一、ADC的概念與組成

ADC是一種由抗體、連接子和細胞毒性有效載荷組成的靶向生物藥物。其核心原理是通過抗體將細胞毒性藥物選擇性地遞送至腫瘤細胞，從而實現對癌細胞的高效殺傷，同時最大限度地減少對正常組織的毒性。ADC的結構通常包括三個主要部分：

1.抗體：負責識別并結合腫瘤細胞表面的特定抗原，是ADC的“導航系統”。理想的抗體應具有高親和力、良好的血中穩定性、低免疫原性以及較高的靶向效率。

2.連接子：連接抗體與細胞毒性藥物，確保藥物在血液循環中保持穩定，直到腫瘤細胞內被釋放。連接子的類型（可裂解或不可裂解）直接影響藥物的釋放機制和安全性。

3.細胞毒性有效載荷：負責在腫瘤細胞內發揮細胞毒性作用，常見的類型包括微管抑制劑（如MMAE、MMAF）、DNA損傷劑（如Dxd）和免疫調節劑等。

二、ADC的臨床藥理學特點

ADC的臨床藥理學特點主要體現在其藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）特性上。由于ADC由抗體和小分子藥物組成，其PK行為具有一定的復雜性，主要受以下因素影響：

1.藥物-抗體比（DAR）：DAR是指每個抗體分子上連接的細胞毒性藥物數量。DAR的高低直接影響ADC的療效和安全性。理想DAR范圍為2-4，過高的DAR可能導致ADC聚集、清除加快和脫靶毒性增加。

2.連接子類型：可裂解連接子在腫瘤細胞內釋放藥物，而不可裂解連接子則在血液中保持穩定。連接子的穩定性決定了藥物在體內的釋放時間和效率。

3.抗體的半衰期：抗體的半衰期決定了ADC在體內的循環時間。IgG抗體通常具有較長的半衰期，有助于提高藥物的靶向性和療效。

4.細胞毒性藥物的釋放機制：細胞毒性藥物在腫瘤細胞內被釋放后，通過誘導DNA損傷或干擾微管功能，導致癌細胞凋亡。

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三、ADC的藥代動力學特征

一般來說，在給藥后，體內涉及四個過程。這些過程是吸收、分布、代謝和清除。

吸收

大多數抗體通常通過靜脈注射或輸液途徑給予，抗體也可以通過皮下（SC）途徑給予。然而，對于ADC，目前給藥途徑是靜脈注射或輸液。由于對細胞毒性有效載荷的反應和細胞毒性物質的局部沉積，SC給藥可能不適用于ADC。

分布

藥物在體內的分布可以用分布容積來描述。由于其大小和極性，抗體和ADC的分布通常局限于血管和間質間隙。

ADCs的初始分布一般局限于血管，其分布容積一般等于血容量。隨后，ADCs可以分布到間質間隙。此外，ADC分布也會受到靶抗原表達和內吞的影響。

ADC在同一組織中的分布和積累會產生不良的（毒性）藥理學影響，這是由于ADC的攝取后的細胞毒性藥物或代謝物的釋放。

代謝

ADC體內分解/代謝過程包括抗體分解代謝過程和小分子藥物體內代謝。ADCs在到達腫瘤細胞前，在細胞內（non-cleavable linker）或者循環系統中（cleavable linker）釋放效應分子，未結合的抗體和抗體片段遵循抗體的代謝途徑通過酶解產生氨基酸，被機體重新利用。

ADC裂解或被分解代謝后可能形成的游離的小分子藥物和/或連有氨基酸殘基的小分子藥物和/或linker的小分子藥物代謝物，會進一步經歷肝CYP450酶代謝，還可能發生潛在的藥物藥物相互作用。

除了ADC本身性質外，抗原的表達、受體/細胞密度，FcRn介導的循環作用、與Fcγ作用、受體介導的內吞作用、免疫原性等都會影響ADC的分解代謝。

清除

ADC也是通過分解代謝和排泄的方式進行消除。ADC可通過與靶點結合的特異途徑，進入溶酶體后發生降解，釋放小分子藥物后從體內清除；還可以通過非特異的胞飲作用進行清除，該途徑涉及新生兒受體（FcRn）參與的循環再利用過程。

ADC、抗體、分子量較大的多肽及氨基酸片段無法通過腎小球濾過排泄，而是以氨基酸的形式重新吸收利用。游離小分子藥物、分子量較小的多肽及氨基酸連接的小分子藥物、分子量較小的抗體片段可通過腎小球濾過進行排泄。同時，小分子藥物及代謝產物也可經酶代謝消除或通過轉運體排泄至糞便中。

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四、細胞毒性有效載荷

細胞毒性有效載荷是 ADC 發揮細胞毒性的關鍵。理想的細胞毒性藥物應具備以下特性：

1.高效：在體外對癌細胞具有高細胞毒活性。

2.體循環穩定性：在血液中保持穩定，避免過早釋放。

3.易溶性：在制劑環境中具有良好的溶解性。

4.低免疫原性：減少免疫反應的發生。

5.分子量小：便于在腫瘤細胞內擴散。

目前，常用的細胞毒性藥物包括微管抑制劑（如MMAE、MMAF）、DNA損傷劑（如Dxd）和免疫調節劑等。其中，MMAE和MMAF是目前最常用的微管抑制劑，而Dxd類藥物則因其高選擇性和低脫靶毒性而受到關注。

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五、連接子

連接子（ linker ）是ADC不可或缺的一部分, 它決定ADC的藥物釋放機制、PK、治療指數和安全性。早期的ADC連接子是化學不穩定的，如二硫化物和腙。這些連接子在循環中不穩定，半衰期短，一般為一到兩天。最新一代的連接子在體循環中更穩定，如肽和葡萄糖醛酸連接體。兩個最常見的連接體如下：

可裂解連接子

裂解型linker對細胞內環境敏感，在細胞內通過分解代謝和解離共同作用釋放出游離的效應分子和抗體，如酸裂解連接子和蛋白酶裂解連接子。它們通常在血液中穩定，但在低pH和富含蛋白酶的溶酶體環境中會快速裂解，釋放效應分子。此外，如果效應分子可以跨膜，則可通過發揮潛在的旁觀者效應消滅腫瘤。

不可裂解連接子

不可裂解的linker是一種新一代的連接子，與可裂解的連接子相比，它具有更好的血漿穩定性。由于不可裂解的連接子可以提供比可裂解連接子更大的穩定性和耐受性，因此，這些連接子降低了靶外毒性，也提供了更大的治療窗口。

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六、藥物-抗體比（DAR）和偶聯技術

DAR 是評估 ADC 療效和安全性的重要指標。理想 DAR 范圍為 2-4 ，過高的 DAR 可能導致 ADC 聚集、清除加快和脫靶毒性增加。為了實現理想的 DAR ， ADC 的偶聯技術需要具備高均一性和可控性。目前，常用的偶聯技術包括：

1.定點偶聯技術：通過化學修飾抗體的特定殘基，實現藥物的均一偶聯，從而提高DAR的均一性和穩定性。

2.隨機偶聯技術：通過化學反應將藥物偶聯到抗體的多個位點，導致DAR分布較寬。

3.酶促偶聯技術：利用酶催化反應實現藥物的偶聯，具有較高的選擇性和可控性。

研究表明，與DAR值<6的ADCs相比，DAR值高（7到14）的ADCs清除速度更快，體內療效降低。DAR值及其對穩定性和PK的影響也取決于偶聯位置和接頭的大小。

賴氨酸或半胱氨酸通常被修飾以產生ADC。賴氨酸是連接底物和抗體的最常用的氨基酸殘基之一, 賴氨酸通常存在于抗體表面, 因此容易偶聯。Mylotargs、Kadcylas和Besponsas都使用賴氨酸生物結合技術。

其他氨基酸如半胱氨酸和酪氨酸也可以修飾，用馬來酰亞胺修飾半胱氨酸合成了Adcetriss、Polivys、Padcevs、Enhertus、Trodelvys和Blenreps等ADC。

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七、結構修飾、尺寸和電荷

ADC 的結構修飾、尺寸和電荷對其藥代動力學和安全性有重要影響。結構修飾可以通過改變抗體的 Fc 區域或連接子的化學性質來優化藥物的特性。例如， Fc 修飾可以影響抗體的半衰期和免疫原性。尺寸和電荷則影響藥物在體內的分布和清除。較小的 ADC 分子更容易通過淋巴系統，而較大的分子則主要通過肝臟和腎臟清除。

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結語

抗體偶聯藥物作為一種新型靶向治療藥物，正在為腫瘤治療帶來革命性的變化。通過將抗體的高選擇性靶向能力與細胞毒性藥物的強效殺傷作用相結合， ADC 為患者提供了更精準、更安全的治療選擇。然而， ADC 的開發和臨床應用仍面臨諸多挑戰，包括 DAR 的優化、連接子的穩定性、藥物的異質性以及脫靶毒性的控制等。未來，隨著生物分析技術的進步和偶聯技術的創新， ADC 有望在腫瘤治療領域發揮更大的作用，為患者帶來更長的生存期和更高的生活質量。

參考資料：

1. Clinical Pharmacology of Antibody-Drug Conjugates. Antibodies (Basel). 2021 May21;10(2):20.

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