摘要：人類表皮生長因子受體 2（HER2）是表皮生長因子受體（EGFR）家族的跨膜糖蛋白受體，在細胞增殖、存活和分化中起關鍵作用。HER2 信號異常與多種癌癥相關，尤其是乳腺癌和胃癌，其過表達或擴增常伴隨腫瘤侵襲性增強和預后不良。本文將系統梳理 HER2 的生物學特性、信號通路、失調機制及診斷方法，深入解析以 HER2 為靶點的治療策略，并展望未來靶向治療的發展方向。理解 HER2 調控的復雜機制，對開發高效的癌癥靶向療法、改善患者預后具有重要意義。一、HER2 的分子密碼：從結構到功能的癌癥開關1.1 HER2 的生物學角色

HER2 是一種酪氨酸激酶受體，如同細胞表面的 “信號指揮官”，通過與其他 EGFR 家族成員（如 HER1、HER3、HER4）形成二聚體來傳遞信號。與其他受體不同，HER2 沒有直接結合的配體，而是作為 “首選搭檔” 與其他受體配對，這種獨特的 “社交屬性” 使其在信號傳導中占據核心地位。

當 HER2 與 HER3 形成異源二聚體時，會激活下游的PI3K/AKT和MAPK等信號通路，這些通路如同細胞內的 “高速公路”，最終促進細胞增殖、抑制細胞凋亡，并推動腫瘤的生長與轉移。例如，在乳腺癌中，HER2/HER3 異源二聚體的過度激活，會使細胞失去生長控制，像失控的機器一樣瘋狂分裂 [圖 1]。

1.2 HER2 與 EGFR 家族的 “協作網絡”

HER2 與 EGFR 家族成員的相互作用構成了復雜的 “信號網絡”：

• HER2/HER1 異源二聚體：在結直腸癌中，HER2 與 EGFR 的結合會影響靶向 EGFR 藥物（如西妥昔單抗）的療效；

• HER2/HER3 異源二聚體：在前列腺癌和乳腺癌中，這種組合是最強的 “致癌推手”，HER3 雖激酶活性較弱，但能通過多個結合位點放大信號；

• HER2/HER4 異源二聚體：在乳腺發育中起作用，但其在癌癥中的具體機制仍需深入研究。

這種 “協作網絡” 的異常激活，會打破細胞生長的平衡，使正常細胞逐步走向癌變。

二、HER2 的失控：癌癥進展的幕后推手2.1 HER2 失調的分子機制

HER2 的 “失控” 可通過多種途徑發生，如同復雜的 “故障電路”：

• 基因層面：約 20-30% 的乳腺癌存在 HER2 基因擴增，導致細胞表面 HER2 蛋白數量激增；

• 突變驅動：在非小細胞肺癌中，HER2 外顯子 20 插入突變可使受體持續激活，無需配體即可啟動致癌信號；

• 表觀調控異常：DNA 甲基化或組蛋白修飾的改變，會打開 HER2 基因的 “表達開關”，使其在不該活躍的細胞中過度表達 [圖 2]。

此外，HER2 的降解機制失靈也會導致其積累。正常情況下，細胞通過內吞和溶酶體降解來控制 HER2 水平，但在癌細胞中，這一過程可能被阻斷，如同垃圾處理系統癱瘓，導致 HER2 “堆積成災”。

2.2 HER2 與癌癥轉移：從局部到全身的擴散

HER2 過表達的癌細胞具有更強的 “遷徙能力”：

• 上皮 - 間質轉化（EMT）：HER2 信號可誘導細胞失去上皮特性，獲得間質細胞的遷移能力，如同癌細胞 “脫掉上皮外衣，穿上遷徙裝備”；

• 細胞外基質降解：HER2 激活基質金屬蛋白酶（MMPs），破壞細胞外基質的屏障，為癌細胞 “開路”；

• 血管生成：通過調控 HIF1α，HER2 促進新血管生成，為腫瘤轉移提供 “運輸通道”。

  
  

臨床數據顯示，HER2 陽性乳腺癌患者的轉移風險顯著高于陰性患者，且更容易出現腦、肺等遠處轉移。

三、靶向 HER2：從實驗室到臨床的治療革命3.1 藥物研發的 “迭代升級”

針對 HER2 的治療藥物已歷經多代發展，如同不斷進化的 “精準武器”：

1. 第一代：單克隆抗體

• 曲妥珠單抗（赫賽汀）：首個 HER2 靶向藥，通過結合 HER2 胞外域阻斷二聚化，并激活免疫細胞的 “殺敵” 能力（ADCC 效應）；

• 帕妥珠單抗（帕捷特）：結合 HER2 的不同位點，阻止其與 HER3 結合，如同 “拆散致癌搭檔”。

第二代：小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

• 拉帕替尼：進入細胞內抑制 HER2 的激酶活性，切斷信號傳導；

• 奈拉替尼：不可逆結合 HER1/HER2/HER4，用于早期乳腺癌術后強化治療，降低復發風險。

第三代：抗體 - 藥物偶聯物（ADC）

• T-DM1（ Kadcyla）：曲妥珠單抗攜帶細胞毒藥物 DM1，精準 “投遞” 到 HER2 陽性細胞，減少全身毒性；

• T-DXd（Enhertu）：搭載更強效的拓撲異構酶抑制劑，單藥可用于多線治療失敗的晚期患者，療效顯著 。

HER2 靶向治療面臨的最大挑戰是耐藥性，如同癌細胞的 “防御升級”。研究發現，聯合用藥可有效克服這一問題：

• 雙靶向策略：曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗的 “雙抗” 組合，在術前新輔助治療中使腫瘤退縮率顯著提高；

• 跨通路抑制：HER2 抑制劑聯合 PI3K/AKT 通路抑制劑（如 alpelisib），可克服因 PI3K 突變導致的耐藥；

• 免疫聯合：HER2 ADC 與 PD-1 抑制劑的聯用正在臨床試驗中探索，有望激活免疫系統 “追殺” 癌細胞。

準確識別 HER2 陽性患者是靶向治療的前提，目前主要通過以下方法：

• 免疫組化（IHC）：用抗體檢測細胞表面 HER2 蛋白表達，“+++” 為陽性，“++” 需進一步驗證；

• 熒光原位雜交（FISH）：直接觀察 HER2 基因拷貝數，基因擴增為陽性；

• 下一代測序（NGS）：檢測 HER2 突變，如非小細胞肺癌中的外顯子 20 插入突變；

• 多組學分析：結合基因表達譜（如 PAM50）和蛋白互作網絡，細化 HER2 陽性腫瘤的分子亞型。

HER2 狀態并非一成不變：

• 原發與轉移灶差異：約 10-15% 的乳腺癌患者原發灶與轉移灶的 HER2 表達不一致，需重復檢測；

• 治療中監測：血液 ctDNA 檢測可實時追蹤 HER2 突變，預測耐藥風險，指導治療調整。

盡管 HER2 靶向治療已取得顯著進展，仍有諸多科學問題待解：

• 異質性難題：同一腫瘤內 HER2 表達可能不均一，導致部分細胞 “逃逸” 靶向治療；

• 免疫調節機制：HER2 陽性腫瘤中免疫細胞浸潤較多，但為何仍易耐藥？可能與 PD-L1 表達、T 細胞耗竭有關；

• 跨癌種應用：除乳腺癌和胃癌外，HER2 在肺癌、子宮內膜癌中的靶向治療仍需更多臨床數據支持。

• 雙特異性抗體：同時靶向 HER2 和另一個腫瘤抗原（如 CD3），招募 T 細胞精準殺傷；

• RNA 干擾（RNAi）：沉默 HER2 基因表達，克服蛋白靶向治療的耐藥；

• 個性化疫苗：基于 HER2 肽段的腫瘤疫苗，激活患者自身免疫應答；

• AI 輔助藥物設計：通過機器學習優化 HER2 抑制劑結構，提高親和力和選擇性。

從 1984 年 HER2 作為癌基因被發現，到曲妥珠單抗問世開啟靶向治療時代，再到 ADC 藥物實現 “精準爆破”，HER2 研究見證了癌癥治療從 “粗放化療” 到 “精準靶向” 的跨越。然而，耐藥性、跨癌種應用、免疫聯合等領域仍需突破。未來，隨著單細胞測序、AI 技術與精準醫學的結合，HER2 靶向治療將邁向 “個體化” 新紀元，為更多癌癥患者帶來生存希望。

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