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雖然現代人喜歡“談油色變”，但不可否認脂質是一種相當優秀的能量來源，很多細胞賴以脂質維生，包括沖鋒在對抗病原體和腫瘤第一線的CD8+T細胞，充足且有效的脂質攝取和代謝是保障它們戰斗力的關鍵。

然而就是這么重要的脂質供應，癌細胞卻有方法說斷就斷。

今日，《自然》雜志發表了來自威爾康奈爾醫學院團隊的研究成果，研究者們發現了CD8+T細胞能夠有效運輸脂質的關鍵通路轉膠蛋白2（TAGLN2）-脂肪酸結合蛋白5（FABP5）。FABP5負責外源脂肪酸的獲取和其在細胞內的運輸，而TAGLN2則負責把FABP5送到T細胞表面、讓它發揮最大作用。

狡詐的是，研究者在卵巢癌（OC）中發現，腫瘤微環境誘導的內質網應激反應會抑制T細胞中的TAGLN2表達，使得T細胞空有一“肚子”FABP5卻發揮不了作用，因缺乏能量來源而陷入功能障礙的窘境。

研究者嘗試在嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）中過表達TAGLN2，發現這能有效對抗內質網應激的負面影響，對卵巢癌小鼠起到顯著的治療效果。

或許，這是攻克以免疫抑制著稱、對大量治療手段耐藥的轉移性卵巢癌的一條新出路。

論文題圖

這個課題首先始自一個疑問——為什么卵巢癌中T細胞那么不給力？

事實上，浸潤卵巢癌的T細胞普遍表現出了功能失衡，以能量代謝異常、應激反應激活和效應功能不足為特征。

我們知道，對T細胞來說，功能和命運很大程度上取決于可利用的營養資源和正確的代謝途徑，其中一個重要的營養源就是脂質。

那么是因為沒有脂質嗎？這就更奇怪了，因為卵巢癌的環境中并不缺乏脂質。

研究者分析了高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）患者的腹水、腫瘤組織、外周血，發現其中的CD8+T細胞中的確出現了脂質攝取的缺陷，但是在其中過表達關鍵的脂質轉運蛋白FABP5，也并沒有恢復T細胞攝取脂質的能力。

進一步分析顯示，原來是位置出現了問題。來自HGSOC患者的CD8+T細胞與未患癌者相比，其實FABP5的總水平是相近的，但前者的FABP5主要留存在細胞內而非細胞表面。

沒給合適的崗位，確實發揮不了作用啊。

小鼠實驗可見，隨著卵巢癌進展，FABP5總水平持續增加（右），但T細胞表面水平降低（左）

這樣看來，是卵巢癌做了些什么，讓T細胞失去了FABP5這員大將的幫助。

研究者嘗試篩選了與FABP5存在相互作用的多種細胞骨架蛋白，最終鎖定了TAGLN2。TAGLN2是一種肌動蛋白結合蛋白，屬于鈣調蛋白家族。它在平滑肌中普遍表達，在癌癥的發生發展中有復雜的功能。

在CD8+T細胞中，正是TAGLN2與FABP5結合并將它搬到了細胞表面。

深入研究結果顯示，卵巢癌的微環境帶來的內質網應激激活了轉錄因子XBP1，XBP1抑制了TAGLN2表達，致使FABP5只能被困在T細胞內部，無法達到細胞表面協助脂質攝取，最終造成了T細胞的“軟弱無力”。

或許這就是既往針對卵巢癌的細胞療法屢屢失敗的原因吧。

那么TAGLN2是否可以成為新的突破口呢？

研究者設計了一個不會被XBP1干擾表達的TAGLN2基因，將其轉入一種正在進行晚期卵巢癌臨床試驗的CAR-T細胞中。這種CAR-T細胞也被稱為嵌合內分泌受體T細胞（CER-T），它整合了促卵泡激素受體（FSH）的兩個亞基，可用于靶向FSH受體陽性的卵巢癌。

從小鼠實驗結果來看，能夠正常表達TAGLN2大大改善了CAR-T的療效，小鼠生存顯著提升，癌癥轉移顯著減少。

正常表達TAGLN2可大大改善CAR-T療效

由此看來，卵巢癌難對付不是沒有理由的，它竟然能夠通過這種方式阻斷T細胞獲取“糧油”，實在是狡猾至極。好在我們也找到了關鍵的TAGLN2，之后應該能找到合適的應對方法。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08071-y

[2]https://www.news-medical.net/news/20241023/Researchers-discover-how-ovarian-tumors-cripple-immune-cells.aspx

本文作者 | 代絲雨