來源：丁香學術

　　《中國居民膳食指南》指出每天要攝入足量水果和蔬菜以提供足夠營養物質，然而，過多攝入水果中含量較高的果糖可能是多種疾病的誘因。在過去的五十年里，由于食品工業快速發展，高果糖玉米糖漿作為甜味劑的廣泛使用使果糖的消費量顯著增加，常常被添加在奶茶中作為重要的「甜味來源」。越來越多的證據表明，飲食中的果糖作為燃料可以直接促進多種類型的腫瘤生長。

　　目前，大部分科學家們認為果糖主要通過細胞自主攝入而增強腫瘤生長[1]。與這一推理一致，一些惡性腫瘤組織中過表達果糖轉運蛋白 GLUT2 和 GLUT5。此外，多項研究證明，體外培養的癌細胞可以利用果糖作為能量來源和代謝原料。

　　然而，要使癌細胞直接將果糖作為主要燃料來源，果糖必須能夠被腫瘤組織所利用。大部分飲食中的果糖在小腸和肝臟中就被代謝掉，即使在高果糖飲食下，只有少量果糖進入循環系統。那么，通過代謝物轉移間接增加腫瘤生長，而非直接攝入果糖促進腫瘤生長似乎是一種更高效的方式，但目前還沒有相關報道。

　　近日，美國華盛頓大學 Gary J. Patti 等研究人員在Nature上在線發表了題為「Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer」的研究論文（圖 1）。

　　圖 1 相關研究（圖源：[2]）

　　
該項研究表明，在多種動物腫瘤模型中，果糖補充劑能夠增強腫瘤生長，而不引起體重增加或胰島素抵抗。由于癌細胞不表達酮己糖激酶-C（KHK-C），通常無法直接利用果糖。取而代之的是，表達 KHK-C 的肝細胞通常將果糖分解并轉化為多種脂質，部分可生成作為細胞膜磷脂主要成分的磷脂酰膽堿。這一發現揭示了機體通過一種非自主細胞機制增強果糖攝入導致的腫瘤生長，可為癌癥治療和預后提供新的思路。

　　首先，研究人員在斑馬魚黑色素瘤模型中發現攝入果糖會誘導黑色素瘤生長，這一結論在小鼠黑色素瘤、乳腺癌、宮頸癌等不同腫瘤模型中均得到證實。并且，在這些腫瘤模型中，增加果糖攝入后 6 周內并不引起胰島素抵抗和體重增加。

　　接著，體外細胞培養實驗表明，果糖培養基中的細胞增殖速度比葡萄糖培養基中的細胞增殖速度慢；并且多種腫瘤細胞系代謝果糖的能力有限并非由于無法攝取果糖。為了探究果糖發揮促癌作用的原因，研究人員利用同位素示蹤技術發現果糖主要通過兩種酶之一進入中心碳代謝：KHK 或己糖激酶。此外在某些腫瘤模型中，KHK 可能在增殖過程中下調。值得注意的是，從喂食果糖的小鼠身上分離出的腫瘤中，果糖也沒有被廣泛代謝，體外和體內結果都顯示出腫瘤細胞不能直接代謝果糖。

　　鑒于癌細胞不能直接有效地利用果糖碳，研究人員假設果糖通過表達 KHK-C 的組織（如肝臟）的代謝物轉移來促進腫瘤生長。最后發現，在給予果糖后，原代小鼠肝細胞很容易攝取。為了模擬肝臟是否可以將果糖轉化為遠端癌細胞可用的營養物質，使用 Transwell 系統將癌細胞與小鼠原代肝細胞共培養。共培養和代謝組學結果表明，額外的果糖攝入導致小鼠血液中包括溶血磷脂酰膽堿（LPC）在內的多種脂質水平升高；這些 LPC 主要由肝細胞生成，并隨后被癌細胞利用，用于生成癌細胞的磷脂酰膽堿（細胞膜的主要磷脂成分），為癌細胞增殖提供原料。在體內，高果糖玉米糖漿的補充使血清中的幾種 LPC 種類增加了七倍以上，向小鼠注射 LPC 足以增加腫瘤生長。藥理抑制 KHK-C 對癌細胞沒有直接影響，但它會降低循環中 LPC 水平，并防止果糖介導的體內腫瘤生長。

　　很巧妙的是，作為可溶性脂質，由肝臟合成 LPC 后，通過血液進入循環系統，進而被癌細胞有效利用，這一高效率的轉運方式為腫瘤細胞快速增殖提供基礎，這也提示我們腫瘤生長時除腫瘤局部活動頻繁外，體內其他組織器官也可能幫助腫瘤生長增殖，這可能是腫瘤藥物有效性受限的原因之一。

　　總的來說，這項發現揭示了高果糖飲食可以通過增加血液中脂質（如 LPCs），從而為快速增殖生長的腫瘤細胞提供脂質及營養物質供應，通過一種非自主細胞機制增強腫瘤生長。這為臨床上腫瘤治療及腫瘤患者護理提供依據，控制腫瘤患者果糖攝入可能有利于延緩腫瘤生長，也可能為腫瘤治療提供新的靶點。

　　參考文獻

　　[1] Jeong, S., Savino, A. M., Chirayil, R., Barin, E., Cheng, Y., Park, S. M., Schurer, A., Mullarky, E., Cantley, L. C., Kharas, M. G., & Keshari, K. R. (2021). High Fructose Drives the Serine Synthesis Pathway in Acute Myeloid Leukemic Cells.Cell metabolism,33(1), 145–159.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.005

　　[2] Fowle-Grider, R., Rowles, J.L., Shen, I. et al. Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08258-3