替拉扎明和索拉非尼的均相碘油制劑調(diào)控栓塞后腫瘤微環(huán)境改善介入治療效果

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是不可切除肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）患者的主要治療選擇。然而，TACE治療后肝癌組織內(nèi)部的嚴(yán)重乏氧微環(huán)境會(huì)促進(jìn)血管新生、抑制鐵死亡、增強(qiáng)耐藥性，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。因此，如何有效解決介入治療引起的乏氧微環(huán)境是亟需解決的關(guān)鍵問題。

在該研究中，將乏氧激活前藥替拉扎明（Tirapazamine, TPZ）和靶向治療藥物索拉非尼（Sorafenib, SFB）相結(jié)合，制備成超穩(wěn)定均相碘油制劑（SHIFTs）。一方面，TPZ可以充分利用介入治療引起的乏氧微環(huán)境，表現(xiàn)出增強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞殺傷能力。另一方面，SFB不僅可以抑制血管新生并維持瘤內(nèi)長期乏氧，還可以作為鐵死亡誘導(dǎo)劑來克服乏氧誘導(dǎo)的鐵死亡抑制。此外，通過超穩(wěn)定均相混合配方技術(shù)（super-stable homogeneous intermixed formulation technology, SHIFT）將原本難溶于栓塞劑碘油的TPZ和SFB制備成超穩(wěn)定均相碘油制劑，可以有效提升藥物在碘油中的分散效果，從而提高藥物遞送效率和緩釋性能。TPZ誘導(dǎo)的HIF-1α水平下調(diào)可以降低腫瘤細(xì)胞對SFB的耐藥性，二者的協(xié)同作用能夠進(jìn)一步提高治療效果。基于介入治療后肝癌組織乏氧與鐵死亡抵制之間的關(guān)鍵聯(lián)系，將缺氧激活前藥與鐵死亡誘導(dǎo)劑相結(jié)合，可以最大化HCC的介入治療效果。這種基于治療反應(yīng)并針對腫瘤微環(huán)境量身定制的藥物聯(lián)合策略有望成為解決傳統(tǒng)TACE治療局限性的有效方法。

圖1：TPZ-SFB超穩(wěn)定均相碘油制劑的制備和應(yīng)對栓塞后腫瘤微環(huán)境的示意圖。

首先，對高度乏氧表型（G1）和低度乏氧表型（G2）的肝癌組織的基因表達(dá)譜進(jìn)行了分析。分析結(jié)果表明，和G2組相比，G1組的肝癌細(xì)胞中和缺氧、血管生成和糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)顯著上調(diào)，患者生存率明顯較低。此外，基因集富集分析（GSEA）結(jié)果顯示，與G1組相比，G2組肝癌細(xì)胞中細(xì)胞增殖途徑和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）靶基因均受到顯著抑制，表明G1表型具有更強(qiáng)的增殖活性和鐵代謝活力。以上結(jié)果表明腫瘤乏氧通過調(diào)節(jié)鐵死亡信號(hào)通路促進(jìn)索拉非尼耐藥。

圖2：肝癌組織內(nèi)極度乏氧微環(huán)境與不良預(yù)后和鐵死亡抵制相關(guān)。

通過SHIFT技術(shù)成功制備了TPZ和SFB的超穩(wěn)定均相碘油制劑。碘油制劑中藥物的分散更加均勻和穩(wěn)定。表征結(jié)果表明藥物的基本性質(zhì)沒有發(fā)生改變，而藥物從碘油制劑中的釋放明顯減緩，有利于介入治療后對腫瘤細(xì)胞的持續(xù)殺傷。

圖3：超穩(wěn)定均相碘油制劑的制備和表征。

隨后，在體外實(shí)驗(yàn)中對TPZ和SFB的協(xié)同作用進(jìn)行了驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在乏氧條件下SFB和TPZ聯(lián)合治療可以有效殺死腫瘤細(xì)胞，藥物聯(lián)合指數(shù)在0.5左右，說明兩種藥物在乏氧條件下具有顯著的協(xié)同作用。在機(jī)制上，TPZ可以降低HIF-1α的穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)SFB對肝癌細(xì)胞的殺傷效果。

圖4：乏氧條件下SFB和TPZ的協(xié)同作用。

最后，在大鼠原位肝癌模型中對SFB-TPZ超穩(wěn)定均相碘油制劑的治療效果進(jìn)行了驗(yàn)證。和其他組相比，SFB-TPZ超穩(wěn)定均相碘油制劑能夠明顯抑制肝癌的進(jìn)展，并保持良好的體內(nèi)安全性。

圖5： SFB-TPZ超穩(wěn)定均相碘油制劑的體內(nèi)治療效果評價(jià)。

綜上所述，基于介入治療后肝癌內(nèi)部微環(huán)境的變化，使用SFB和TPZ的碘油復(fù)方制劑可以有效提高治療效果，為解決傳統(tǒng)TACE的局限性提供了一種創(chuàng)新方法。此外，使用SHIFT技術(shù)制備這些超穩(wěn)定均相碘油制劑，可以保證各種成分的安全性和穩(wěn)定性，更便于臨床實(shí)踐。

研究亮點(diǎn)

1. 成功制備了替拉扎明和索拉非尼的超穩(wěn)定均相碘油制劑；

2. 替拉扎明聯(lián)合索拉非尼可對栓塞后腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重編程；

3. SFB-TPZ超穩(wěn)定均相碘油制劑可以逆轉(zhuǎn)栓塞引起的乏氧及其引發(fā)的血管新生；

4. 響應(yīng)性栓塞策略可以在HCC中有效實(shí)現(xiàn)栓塞、抑制乏氧和誘導(dǎo)鐵死亡。

文章信息

Optimizing interventional therapy: A homogeneous lipiodol formulation of Tirapazamine and Sorafenib responsive to post-embolization microenvironment.

Gao X, Cheng H, Teng M, Zhang H, Chen H, Qu S, Liu G.

J Control Release. 2025 Jan 30;379:879-889.

doi: 10.1016/j.jconrel.2025.01.074. PMID: 39880038.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365925000847#s0120

通訊作者

劉剛：廈門大學(xué)南強(qiáng)特聘教授，博士生導(dǎo)師，國家杰出青年基金和國家優(yōu)秀青年基金獲得者，國家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)首席科學(xué)家，中組部萬人計(jì)劃青年拔尖人才，教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，福建省科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，中國生物材料學(xué)會(huì)理事及影像材料學(xué)分會(huì)秘書長, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)分子影像學(xué)組副組長，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)介入醫(yī)學(xué)工程與生物技術(shù)學(xué)組副組長，中國生物物理學(xué)會(huì)材料生物學(xué)與智能診療技術(shù)分會(huì)副會(huì)長，長期致力于分子影像學(xué)及藥物遞送系統(tǒng)研究，指導(dǎo)研究生在Nat Nanotechnol、PNAS、JACS等國際知名雜志發(fā)表論文300余篇（H因子85，引用超過2萬次），參編國家規(guī)劃教材5部，英文專著18部。獲得國家專利授權(quán)20余項(xiàng)，其中7項(xiàng)進(jìn)行了企業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)移及臨床轉(zhuǎn)化并獲國家或省級科技獎(jiǎng)9項(xiàng)。

程紅偉：澳門大學(xué)珠海澳大科技研究院助理研究員，主要研究方向是以肝癌新穎分子靶標(biāo)及其診療新策略為出發(fā)點(diǎn)，從事藥物、基因遞送研究。目前已發(fā)表論文五十余篇，其中以第一或通訊作者（含共同）在Adv. Mater., Sci. Bull., Adv. Healthc. Mater., J. Control. Release.等國際知名期刊上發(fā)表論文四十余篇（H因子24，總引用超1500次）。主持中國博士后科學(xué)基金面上項(xiàng)目，并參與國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、重點(diǎn)項(xiàng)目等。相關(guān)研究成果獲國家專利授權(quán)9項(xiàng)，獲福建省醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)、廈門市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、福建省優(yōu)秀博士學(xué)位論文等榮譽(yù)獎(jiǎng)勵(lì)。受邀擔(dān)任Gels期刊客座主編，Technol. Cancer Res. Treat期刊副主編，F(xiàn)ront. Immunol專刊編輯，同時(shí)還受邀擔(dān)任Adv. Drug Deliver. Rev., Adv. Sci., Adv. Health. Mater., Biomaterials, Small, Br. J. Pharmacol., J. Controlled. Release, Int. J. Surg., Acta Pharm. Sin. B 等七十余個(gè)期刊審稿人。

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◆崔偉醫(yī)生 個(gè)人簡介◆

介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號(hào)“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號(hào)

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì)呼吸介入診療專委會(huì) 委員
  

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目一項(xiàng)

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議，在北美放射學(xué)年會(huì)（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會(huì)議進(jìn)行口頭報(bào)告

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