01

摘 要

狂犬病的病死率極高。在嚴(yán)重暴露后的早期，注射狂犬病人免疫球蛋白能有效清除病毒并抑制病毒在體內(nèi)擴(kuò)增。狂犬病人免疫球蛋白可在注射狂犬病疫苗起效前的空窗期間起到有效保護(hù)作用，從而降低狂犬病的發(fā)病率。作為被動(dòng)免疫制劑，狂犬病人免疫球蛋白在臨床上的合理使用一直存在爭(zhēng)議。據(jù)此，專(zhuān)家組調(diào)研狂犬病人免疫球蛋白相關(guān)資料，并結(jié)合臨床實(shí)踐撰寫(xiě)本共識(shí)。本共識(shí)對(duì)狂犬病人免疫球蛋白的臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行闡述，并對(duì)其臨床應(yīng)用提出推薦意見(jiàn)，希望能為臨床工作者在實(shí)踐中提供參考，以助其合理應(yīng)用。

02

撰寫(xiě)背景

狂犬病是由狂犬病病毒(Rabies virus,RABV)感染引發(fā)的一種傳染病，其病死率幾乎為100%。在世界范圍內(nèi)，狂犬病發(fā)病的死亡人數(shù)約5.9萬(wàn)人/年。其中，亞洲國(guó)家的狂犬病死亡例數(shù)位居世界首位，約30000例/年。

盡管近年來(lái)我國(guó)人患狂犬病病例逐年減少，但其致死的人數(shù)仍位居我國(guó)傳染病的前列，我國(guó)仍是世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)認(rèn)定的狂犬病發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)國(guó)家之一。

在藥物治療中，狂犬病人免疫球蛋白(Human rabies immune globulin,HRIG)可清除病毒，并有效抑制病毒在體內(nèi)擴(kuò)增。在注射狂犬病疫苗產(chǎn)生抗體效應(yīng)的空窗期內(nèi)給予HRIG,可有效預(yù)防機(jī)體感染并降低狂犬病的發(fā)病率。

目前，國(guó)內(nèi)狂犬病暴露門(mén)診對(duì)HRIG的合理使用依然存在疑議。為更好規(guī)范其使用，撰寫(xiě)組參考相關(guān)規(guī)范、指南和共識(shí)，結(jié)合臨床實(shí)踐編寫(xiě)該共識(shí)，旨在為醫(yī)務(wù)人員在臨床實(shí)踐中如何合理使用HRIG提供參考。

03

共識(shí)制定方法

本共識(shí)檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，如PubMed、Web of Science、MEDLINE、Cochrane Library、EMBASE、BMJ Best Practice、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)等。檢索時(shí)間為各庫(kù)建庫(kù)至2023年10月1日，檢索詞為：“狂犬病人免疫球蛋白(HRIG)”“狂犬病暴露(Rabies exposure)”、“暴露后預(yù)防(postexposure prophylaxis,PEP)”等。檢索內(nèi)容包括發(fā)相關(guān)指南、專(zhuān)家共識(shí)、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、原始研究等。共識(shí)以文獻(xiàn)分析為基礎(chǔ)，通過(guò)調(diào)研和討論后形成推薦意見(jiàn)。本共識(shí)采用的證據(jù)等級(jí)和推薦意見(jiàn)分級(jí)見(jiàn)表1。

04

HRIG在狂犬病中的作用

狂犬病是由RABV感染引起的一種人畜共患傳染病。暴露因素主要通過(guò)狂犬、疑似狂犬或不能確定是否患有狂犬病的宿主動(dòng)物以牙齒、爪等對(duì)人體造成皮膚破損、組織撕裂、出血和感染等損傷，病毒入侵人體神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)病。

RABV正常狀態(tài)下不能通過(guò)完整的皮膚感染人體。人被動(dòng)物咬傷后，病毒在唾液中大量排出，通過(guò)受損的皮膚進(jìn)入體內(nèi)，從外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。潛伏期最短的不到1周，最長(zhǎng)為1年，通常為2-3個(gè)月，這取決于病毒量、受傷部位和受傷嚴(yán)重程度。狂犬病從感染到死亡可分為以下階段，分別為：潛伏期、前驅(qū)期(0-10天)、急性神經(jīng)癥狀期(2-7天)、麻痹期和死亡期(5-14天)。

從狂犬病分期來(lái)看，潛伏期前就做好防控工作對(duì)避免發(fā)病和死亡的發(fā)生具有重要意義。

目前，狂犬病的預(yù)防措施主要有傷口沖洗和注射狂犬病疫苗，必要時(shí)候使用HRIG。其中，傷口沖洗可起到部分清除部分RABV,注射狂犬病疫苗通過(guò)主動(dòng)免疫可產(chǎn)生RABV中和抗體。然而，研究提示狂犬病暴露后即使通過(guò)有效的傷口沖洗和接種狂犬疫苗仍有部分人群感染狂犬病。其原因是傷口沖洗后仍存在RABV。患者接種首針狂犬病疫苗后至機(jī)體產(chǎn)生抗體至少需要7天，而抗體達(dá)到保護(hù)水平(抗體>0.5IU/mL)最長(zhǎng)需要14天。因此，接種疫苗至抗體達(dá)到保護(hù)水平存在空窗期。

HRIG作為被動(dòng)免疫制劑。研究提示其對(duì)RABV具有雙重作用

1.中和病毒作用。

HRIG是狂犬病疫苗免疫健康人的血漿中提取的抗RABV的特異性高效價(jià)抗體，有多個(gè)抗原位點(diǎn)可作用于與病毒的糖蛋白。每個(gè)抗原部位的功能是相互獨(dú)立的。抗體能有效中和游離的病毒，并通過(guò)巨噬細(xì)胞的吞噬作用或補(bǔ)體溶解清除病毒，從而阻止病毒對(duì)宿主細(xì)胞的感染。

2.促進(jìn)免疫應(yīng)答。

HRIG產(chǎn)生的RABV特異性抗體與已吸附在宿主細(xì)胞表面的病毒顆粒或復(fù)制后在細(xì)胞表面的病毒結(jié)合，通過(guò)補(bǔ)體和抗體依賴細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)殺死感染細(xì)胞而清除病毒，同時(shí)刺激RABV特異性T淋巴細(xì)胞增殖，促進(jìn)其識(shí)別和殺滅病毒感染細(xì)胞。因此，臨床上HRIG與狂犬病疫苗合用時(shí)，主動(dòng)免疫可存在受抑現(xiàn)象(7天內(nèi))。但在第14天抗體水平與單純應(yīng)用狂犬病疫苗相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，均可達(dá)到保護(hù)水平。

狂犬病病毒中和抗體(Rabies virus neutralizing antibodies,RVNA)最低血清濃度(0.5 IU/mL)是狂犬病疫苗接種后產(chǎn)生充分主動(dòng)免疫的主要指標(biāo)之一。大多數(shù)個(gè)體中，無(wú)論是否注射HRIG,在暴露后預(yù)防接種方案的第7-14天，RVNA可以達(dá)到該水平。

HRIG的起效與患者在接種疫苗開(kāi)始產(chǎn)生自身抗體之前，在暴露部位產(chǎn)生中和抗體有關(guān)。有研究提示在第3-42天，經(jīng)注射HRIG的受試者RVNA檢出率均為100%,并且RVNA水平在第3天達(dá)到峰值。在傷口周?chē)暂^高濃度局部浸潤(rùn)注射HRIG可為該高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)段提供免疫保護(hù)，后續(xù)機(jī)體通過(guò)接種狂犬病疫苗在7-10天開(kāi)始誘導(dǎo)主動(dòng)免疫產(chǎn)生中和抗體以清除體內(nèi)可能殘存的病毒。HRIG與狂犬疫苗配合使用，可為患者提供長(zhǎng)期保護(hù)。

既往無(wú)狂犬病疫苗接種史的人群在接種首劑疫苗后，機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生應(yīng)答產(chǎn)生抗體需要7-14天。而這對(duì)于狂犬病嚴(yán)重暴露損傷病例(如頭面部嚴(yán)重咬傷),可能導(dǎo)致免疫失敗。在傷口周?chē)暂^高濃度浸潤(rùn)注射HRIG中和RABV,可阻止病毒對(duì)傷口內(nèi)及周?chē)M織中的感染。但在后續(xù)的治療中仍需全程狂犬病疫苗接種，確保抗體量和維持時(shí)間達(dá)到清除體內(nèi)可能殘存的病毒的水平，并產(chǎn)生免疫記憶。據(jù)此，WHO建議對(duì)于狂犬病Ⅲ級(jí)暴露且既往沒(méi)有接受過(guò)規(guī)范狂犬病疫苗預(yù)防接種史者，應(yīng)對(duì)傷口徹底清洗清創(chuàng)和接種疫苗，并在傷口周?chē)?rùn)注射被動(dòng)免疫制劑，以阻止病毒進(jìn)入神經(jīng)組織，獲得快速保護(hù)作用。另外，對(duì)于免疫功能?chē)?yán)重低下的暴露者，即使Ⅱ級(jí)以上暴露或已經(jīng)有狂犬病疫苗接種史者，也應(yīng)合理聯(lián)用被動(dòng)免疫制劑。

05

狂犬病被動(dòng)免疫制劑在臨床中的應(yīng)用

被動(dòng)免疫是狂犬病暴露后治療的重點(diǎn)之一。目前，狂犬病被動(dòng)免疫制劑主要包括3種：抗狂犬病血清、HRIG和抗RABV單克隆抗體。其中，狂犬病免疫球蛋白可能是同源的(如HRIG)或非同源的(如狂犬病馬免疫球蛋白)。此外，靶向病毒G蛋白的單克隆抗體也已被批準(zhǔn)用于暴露后預(yù)防。

在發(fā)展中國(guó)家，單克隆抗體價(jià)格昂貴且供應(yīng)有限。考慮到藥物的成本和可獲得性，WHO修訂其狂犬病預(yù)防指南,并將抗狂犬病血清添加到基本藥物清單中。在暴露后預(yù)防期間，HRIG非常有效，但不能廣泛獲得，尤其是在狂犬病流行地區(qū)，成本是一個(gè)主要限制因素。最初，從接種過(guò)疫苗的馬匹產(chǎn)生抗RABV血清抗體而被廣泛使用，然而，研究顯示這些抗狂犬病血清可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如血清病、過(guò)敏反應(yīng)等。隨著純化的狂犬病馬免疫球蛋白的問(wèn)世，血清病、過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)明顯減少。

HRIG是采集人接種狂犬病疫苗后的血漿，經(jīng)低溫乙醇蛋白分離病毒滅活等工藝后獲得的藥物。HRIG作為在我國(guó)主要上市應(yīng)用的狂犬病被動(dòng)免疫制劑，具有不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。因此，其在國(guó)內(nèi)狂犬病暴露門(mén)診得到廣泛應(yīng)用。藥物使用方式為傷口局部用藥和遠(yuǎn)離疫苗注射部位給藥。根據(jù)WHO指南提示，傷口浸潤(rùn)注射HRIG可最大限度地降低成本、減少多次注射給患者帶來(lái)的疼痛和藥物反應(yīng)。

我國(guó)目前已獲批上市的HRIG見(jiàn)表2。

06

HRIG臨床應(yīng)用推薦意見(jiàn)

根據(jù)狂犬病暴露情況，結(jié)合調(diào)研和討論，本共識(shí)對(duì)HRIG在臨床中的使用給予相關(guān)推薦意見(jiàn)。

推薦意見(jiàn)1(證據(jù)級(jí)別A,推薦強(qiáng)度：強(qiáng)):以下情況推薦使用HRIG:

(1)首次Ⅲ級(jí)暴露者；(2)伴嚴(yán)重免疫功能低下的Ⅱ級(jí)暴露者； (3)傷口位于頭面部且不能確定致傷動(dòng)物健康狀況的Ⅱ級(jí)暴露者。

國(guó)家疾控局綜合司、國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范(2023年版)》新版規(guī)范對(duì)狂犬病暴露分級(jí)和免疫預(yù)防程序有相關(guān)規(guī)定。具體內(nèi)容見(jiàn)表3:

規(guī)范提示首次暴露的Ⅲ級(jí)暴露者，有嚴(yán)重免疫功能低下(如艾滋病臨床期、造血干細(xì)胞移植期間等)、長(zhǎng)期大量使用免疫抑制劑(如激素等)、頭面部暴露的Ⅱ級(jí)暴露者均應(yīng)盡早使用HRIG。有研究提示孕婦、正在使用免疫抑制藥物者、患有免疫抑制疾病者、艾滋病患者應(yīng)在暴露后盡早注射HRIG。如未能及時(shí)注射，建議在首針疫苗接種7天內(nèi)盡早注射HRIG,不論后續(xù)是否在第3天和第7天接種狂犬病疫苗，機(jī)體都可對(duì)狂犬病疫苗產(chǎn)生活性抗體反應(yīng)，此時(shí)再注射HRIG可能造成抗體的浪費(fèi)。其原因?yàn)樽⑸湟呙缰鸩疆a(chǎn)生抗體對(duì)抗HRIG。

目前，WHO和我國(guó)對(duì)狂犬病暴露分為三級(jí)。多數(shù)狂犬病暴露屬于第Ⅲ級(jí)。分類(lèi)中也存在傷口的嚴(yán)重程度、數(shù)量和位置的爭(zhēng)論。因此，對(duì)狂犬病暴露更細(xì)分級(jí)有助于臨床及時(shí)合理使用HRIG。

有研究顯示第Ⅲ類(lèi)分級(jí)包括所有咬傷，占63.7%(n=29,062)。第Ⅰ類(lèi)分級(jí)最不常見(jiàn)，有舔/觸摸3.8%,第二類(lèi)分級(jí)包括無(wú)出血的劃傷占21.2%。另有研究提示，在711例人狂犬病病例中，63.3%屬于Ⅲ級(jí)暴露，6.3%屬于Ⅰ級(jí)暴露，30.4%屬于Ⅱ級(jí)暴露。再有報(bào)道顯示1015名動(dòng)物咬傷受害者中有564名(55.6%)是Ⅲ級(jí)暴露。而在422例暴露病例中顯示，Ⅲ級(jí)暴露更占優(yōu)勢(shì)，其中95%以咬傷的形式發(fā)生，這些病例均被歸為Ⅲ級(jí)(n=399)。剩下的大部分是第Ⅰ級(jí)，只有23例是第Ⅱ級(jí)(劃痕。較早的數(shù)據(jù)表明，在沒(méi)有適當(dāng)干預(yù)的情況下，嚴(yán)重情況下發(fā)展為狂犬病是可以預(yù)測(cè)的。例如，在未接種疫苗的病例中，狂犬病發(fā)病率為：頭部：50%-80%,手指/手：15%-40%,腿：3%-10%。

有研究認(rèn)為可以根據(jù)神經(jīng)解剖學(xué)把狂犬病暴露分為四級(jí)，面部、頭部和頸部似乎是最重要的部位。研究提示在四分級(jí)暴露分類(lèi)中，其中IV級(jí)暴露包括面部、頭部和/或頸部的所有嚴(yán)重咬傷，臨床醫(yī)生應(yīng)該結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷來(lái)區(qū)分IV級(jí)和Ⅲ級(jí)暴露。然而，后續(xù)需要更多的臨床依據(jù)證實(shí)。例如，身體其他部位的多次咬傷和/或非常嚴(yán)重的咬傷可能升級(jí)為IV類(lèi)暴露，有適當(dāng)?shù)谋┞逗箢A(yù)防，很少有咬傷手指的情況發(fā)展為狂犬病。研究建議WHO修改用藥建議，對(duì)所有的IV級(jí)暴露均應(yīng)以20 IU/kg計(jì)算的HRIG全劑量浸潤(rùn)給藥。如果條件允許，治療可考慮使用更高濃度的HRIG。

推薦意見(jiàn)2(證據(jù)級(jí)別B,推薦強(qiáng)度：強(qiáng)):手指、腳趾、鼻尖、耳廓及男性外生殖器等特殊部位按照局部可接受的最大劑量HRIG浸潤(rùn)注射。使用時(shí)注意避免出現(xiàn)骨筋膜室綜合征，傷口全部注射后剩余藥物可在遠(yuǎn)離疫苗注射部位的肌內(nèi)注射。對(duì)傷口多且嚴(yán)重者，可適當(dāng)稀釋以確保全部傷口的浸潤(rùn)注射。

HRIG治療劑量為20IU/kg,主要在傷口周?chē)?rùn)注射。其使用對(duì)象主要為被咬傷的高風(fēng)險(xiǎn)患者，尤其是深部(多處)傷口、頸部(面部)傷口和原本患有嚴(yán)重免疫缺陷病的患者。頭面部和手足注射HRIG應(yīng)根據(jù)注射部位的解剖特征、組織致密程度等因素調(diào)整注射量。手指、腳趾、鼻尖、耳廓及男性外生殖器等特殊部位因其解剖空間有限，按照局部可接受的最大劑量HRIG浸潤(rùn)注射，但注射局麻藥后組織腫脹可能影響HRIG的浸潤(rùn)量，因此應(yīng)注意避免出現(xiàn)骨筋膜室綜合征。面部損傷時(shí)，應(yīng)盡量在Ⅰ期閉合傷口前注射HRIG。對(duì)傷口多且嚴(yán)重者，HRIG劑量不足以浸潤(rùn)注射全部傷口的，可適當(dāng)稀釋以滿足全部傷口的浸潤(rùn)注射。如全部傷口進(jìn)行浸潤(rùn)注射后尚有剩余，可將剩余的HRIG注射到遠(yuǎn)離疫苗注射部位的肌肉內(nèi)。

推薦意見(jiàn)3(證據(jù)級(jí)別B,推薦強(qiáng)度：強(qiáng)):HRIG應(yīng)根據(jù)傷口類(lèi)型(如劃傷、穿刺傷、撕裂傷等)采取不同的注射給藥方式。傷口均優(yōu)先考慮局部足量注射，對(duì)不適宜注射的傷口部位，可考慮采取包括原液沖洗、浸潤(rùn)濕敷等特殊措施。

(1)對(duì)于劃傷的傷口

對(duì)于劃傷傷口，傷口長(zhǎng)度≤4cm的可采用“一針平行法”,即使用5mL注射器抽取適量HRIG,在傷口一端沿傷口走形，距離傷口皮緣0.5 cm處入針，注射器針尖部超過(guò)傷口至少0.5 cm,緩慢退針同時(shí)將HRIG緩慢均勻注射于傷口深部。觀察浸潤(rùn)注射效果，呈現(xiàn)為HRIG在組織內(nèi)滲出或皮下隆起邊緣超過(guò)傷口邊緣至少0.5cm。傷口長(zhǎng)度>4cm,按照多次“一針平行法”完成浸潤(rùn)注射。

(2)對(duì)于穿刺的傷口

對(duì)口位于指尖、足尖部穿刺的傷口，且傷口入口直徑小，深度較深時(shí)，采用“一針成角注射法”,即使用1mL注射器抽取適量HRIG,在傷口近端距離傷口皮緣0.5cm處入針。根據(jù)傷口深度，進(jìn)針?lè)较蚺c手指長(zhǎng)軸成角(約45-60度),盡量避開(kāi)神經(jīng)走形位置，觀察浸潤(rùn)注射效果。呈現(xiàn)為稍有HRIG在傷口組織內(nèi)滲出或傷口周?chē)陨n白。

位于相對(duì)疏松組織的穿刺傷口，采用“三針環(huán)形封閉法”:即使用5mL注射器，抽取適量HRIG,以近等邊三角形環(huán)形封閉傷口，三角形邊距傷口最近距離至少0.5 cm,較近傷口可按同一傷口封閉，略遠(yuǎn)可共用三角形邊長(zhǎng)，再遠(yuǎn)者按單一貫穿傷處理，觀察浸潤(rùn)注射效果。呈現(xiàn)為稍有HRIG在組織內(nèi)滲出或皮下隆起邊緣超過(guò)傷口邊緣至少0.5 cm。

(3)對(duì)于撕裂的傷口

對(duì)于撕裂傷口，評(píng)估全部傷口浸潤(rùn)需要總體積量，若超過(guò)HRIG體積總量，其用量不足以進(jìn)行浸潤(rùn)時(shí)，可把HRIG稀釋2-3倍，并加入生理鹽水稀釋至足夠的量。HRIG均勻注射全部傷口，按照注射器針部長(zhǎng)度(5mL注射器針部長(zhǎng)度為2.5 cm)計(jì)算傷口所需針數(shù)，每次長(zhǎng)度不超過(guò)2.5 cm,觀察浸潤(rùn)注射效果。呈現(xiàn)為傷口全部浸潤(rùn)，頭面部?jī)?yōu)先。

(4)對(duì)于不適宜進(jìn)針注射的傷口

對(duì)于不適宜進(jìn)針注射的傷口部位，如眼部玻璃體、牙齦、鼻腔粘膜等部位，可采用HRIG原液沖洗、浸潤(rùn)濕敷等方法。傷口徹底局部清洗后，將HRIG多次滴注或涂抹到粘膜或傷口表面，盡量使其發(fā)揮局部中和RABV的作用，剩余劑量作同側(cè)頸背部肌內(nèi)注射。

(5)對(duì)于指甲貫穿傷的傷口

對(duì)于指甲貫穿傷的傷口，需行拔甲術(shù)后再按照傷口類(lèi)型注射浸潤(rùn)HRIG。傷口如解剖學(xué)結(jié)構(gòu)允許情況下，均優(yōu)先考慮局部足量注射。原液沖洗和浸潤(rùn)濕敷為特殊情況下可采取的措施。

推薦意見(jiàn)4(證據(jù)級(jí)別A,推薦強(qiáng)度：強(qiáng)):HRIG的推薦劑量為20IU/kg。其主要原則為確保傷口局部充分給藥。

在發(fā)展中國(guó)家，單克隆抗體藥物價(jià)格昂貴且供應(yīng)有限。考慮到藥物成本，WHO最近修訂了狂犬病預(yù)防指南，單克隆抗體的使用僅限于傷口部位的浸潤(rùn)給藥。為盡量減少預(yù)防接種異常反應(yīng)的發(fā)生，二戰(zhàn)后開(kāi)始嘗試生產(chǎn)同源產(chǎn)品，HRIG逐步得到廣泛應(yīng)用。HRIG的規(guī)格(常為2mL/瓶、3mL/瓶、10 mL/瓶)可覆蓋所有絕大部分人群。通過(guò)HRIG、傷口沖洗和狂犬病疫苗相結(jié)合應(yīng)用，至今仍未有暴露后預(yù)防失敗的報(bào)道,這也提示HRIG臨床應(yīng)用的有效性。WHO也建議HRIG對(duì)傷口的浸潤(rùn)給藥，但不是按每公斤體重劑量給藥。目前國(guó)家《狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范(2023年版)》提示有關(guān)HRIG使用推薦劑量仍是20IU/kg。

當(dāng)患者進(jìn)行暴露后預(yù)防時(shí)，HRIG應(yīng)滲透至所有傷口內(nèi)部或周?chē)敝磷畲笥?jì)算劑量。HRIG的局部傷口浸潤(rùn)具有經(jīng)濟(jì)實(shí)用性。對(duì)于多發(fā)嚴(yán)重傷口，如果HRIG的用量不足以浸潤(rùn)，建議將HRIG稀釋2-3倍，并用生理鹽水稀釋至足量。

推薦意見(jiàn)5(證據(jù)級(jí)別B,推薦強(qiáng)度：強(qiáng)):HRIG應(yīng)盡量在傷口清潔后盡快使用。

HRIG的作用原理是在傷口局部中和病毒，以降低進(jìn)入機(jī)體的病毒數(shù)量，故應(yīng)盡早注射。分次注射帶來(lái)操作不便并延遲對(duì)傷口內(nèi)對(duì)病毒中和作用，可導(dǎo)致被動(dòng)免疫失敗。如未能在暴露當(dāng)天注射HRIG,7天內(nèi)仍可注射。

推薦意見(jiàn)6(證據(jù)級(jí)別B,推薦強(qiáng)度：強(qiáng)):注射HRIG后3個(gè)月內(nèi)不能接種麻疹等活病毒疫苗。

注射HRIG后3個(gè)月內(nèi)不能接種麻疹等活病毒疫苗。其原因?yàn)镠RIG作為抗體物質(zhì)，可能干擾疫苗的免疫應(yīng)答，造成疫苗的主動(dòng)免疫作用減弱。暴露者在3個(gè)月內(nèi)已經(jīng)接種活病毒疫苗，期間若發(fā)生狂犬病嚴(yán)重暴露，可考慮使用狂犬病被動(dòng)免疫制劑，如抗RABV單克隆抗體。

推薦意見(jiàn)7(證據(jù)級(jí)別B,推薦強(qiáng)度：強(qiáng)):已完成暴露前或暴露后的疫苗接種，再次暴露是否需要使用HRIG,主要根據(jù)個(gè)體的免疫功能而定。

只要全程足量注射疫苗，機(jī)體通過(guò)主動(dòng)免疫通常已經(jīng)產(chǎn)生足量的保護(hù)性抗體，再次暴露通常無(wú)需再使用HRIG。但有嚴(yán)重免疫功能障礙的除外。研究顯示正在使用免疫抑制藥物、患有免疫抑制疾病以及艾滋病患者都應(yīng)在暴露后盡早注射HRIG。這提示有嚴(yán)重免疫功能障礙個(gè)體對(duì)HRIG應(yīng)用與普通人群不同。

推薦意見(jiàn)8(證據(jù)級(jí)別B,推薦強(qiáng)度：強(qiáng)):接種期間再次暴露，7天內(nèi)未使用HRIG應(yīng)追加注射。但7天以上可不注射。

接種期間再次暴露，主要根據(jù)個(gè)體暴露時(shí)間決定是否注射狂犬病被動(dòng)免疫制劑。其原因?yàn)楸┞秱€(gè)體接種第一針狂犬病疫苗后至機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體通常需要7天。因此，7天內(nèi)(含7天)注射HRIG有臨床意義。若超過(guò)7天，機(jī)體通過(guò)注射疫苗主動(dòng)免疫已經(jīng)產(chǎn)生保護(hù)性抗體，再注射HRIG臨床意義不大。

07

HRIG的臨床用藥指導(dǎo)

1.HRIG和狂犬病疫苗不能注射在同一部位。

由于HRIG可對(duì)疫苗主動(dòng)免疫產(chǎn)生抑制作用，故為減少該作用的產(chǎn)生，HRIG和狂犬病疫苗不能注射在同一部位。

2.狂犬病疫苗和HRIG不能同一個(gè)注射器注射。

使用同一個(gè)注射器注射狂犬病疫苗和HRIG可能會(huì)失去其有效成分并影響疫苗的免疫原性。藥物進(jìn)入人體后可能造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，狂犬病疫苗和HRIG不宜同一個(gè)注射器注射。

3.HRIG使用過(guò)程中需注意過(guò)敏性休克等不良反應(yīng)，做好觀察和防范，必要時(shí)改用其它種類(lèi)狂犬病被動(dòng)免疫制劑。

2023年10月國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布使用HRIG監(jiān)測(cè)到下列不良反應(yīng)/事件：發(fā)熱、疼痛、皮疹、頭暈、過(guò)敏性休克和心悸等。目前，國(guó)內(nèi)主要以局部浸潤(rùn)注射為主，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率約為0.09%。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為疼痛，尤其是在面部、手、足等部位注射時(shí)，多數(shù)患者疼痛難忍。

在臨床使用時(shí)，HRIG可在冰箱取出后應(yīng)室溫下靜置數(shù)分鐘，以避免注射時(shí)藥物溫度過(guò)低，減輕機(jī)體疼痛。其余不良反應(yīng)包括頭暈、胸悶等，考慮為疼痛刺激引起的血管迷走神經(jīng)反應(yīng),在注射HRIG前應(yīng)盡量避免空腹，做好觀察和防范。一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，治療的關(guān)鍵是保持呼吸道通暢和維護(hù)有效的呼吸與循環(huán)功能。注意立即停止可疑過(guò)敏原進(jìn)入，確保氣道開(kāi)放和給氧。藥物救治方面可選擇腎上腺素肌注(靜注),同時(shí)也可考慮糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。在搶救過(guò)程中需注意補(bǔ)充液體，糾正水、電解質(zhì)以及酸堿平衡。

08

總 結(jié)

綜上，HRIG作為狂犬病暴露后的重要預(yù)防手段，使用時(shí)應(yīng)在遵循相關(guān)規(guī)范的前提下，根據(jù)傷口類(lèi)型和解剖部位，采取個(gè)體化用藥的原則。給藥方式需靈活應(yīng)用，如局部浸潤(rùn)注射、遠(yuǎn)端肌肉注射、原液沖洗和浸潤(rùn)濕敷等。治療中需做好對(duì)傷口的局部處置，確保充足的藥物中和傷口的病毒。小結(jié)如下：

1.首次Ⅲ級(jí)暴露的個(gè)體以及伴嚴(yán)重免疫功能低下的Ⅱ級(jí)暴露者，或者傷口位于頭面部且不能確定致傷動(dòng)物健康狀況的Ⅱ級(jí)暴露者，推薦使用HRIG;

2.手指、腳趾、鼻尖、耳廓及男性外生殖器等特殊部位按照局部可接受的最大劑量HRIG浸潤(rùn)注射。使用時(shí)注意避免出現(xiàn)骨筋膜室綜合征，傷口全部注射后剩余藥物可在遠(yuǎn)離疫苗注射部位的肌內(nèi)注射。對(duì)傷口多且嚴(yán)重者，可適當(dāng)稀釋以確保全部傷口的浸潤(rùn)注射；

3.HRIG應(yīng)根據(jù)傷口類(lèi)型(如劃傷、穿刺傷、撕裂傷等)采取不同的注射給藥方式。傷口均優(yōu)先考慮局部足量注射，對(duì)不適宜注射的傷口部位，可考慮采取包括原液沖洗、浸潤(rùn)濕敷等特殊措施；

4.HRIG的推薦劑量為20IU/kg。其主要原則為確保傷口局部充分給藥；

5.HRIG應(yīng)盡量在傷口清潔后盡快使用；

6.注射HRIG后3個(gè)月內(nèi)不能接種麻疹等活病毒疫苗；

7.已完成暴露前或暴露后的疫苗接種，再次暴露是否需要使用HRIG,主要根據(jù)個(gè)體的免疫功能而定；

8.接種期間再次暴露，7天內(nèi)未使用HRIG應(yīng)追加注射。但7天以上可不注射。

本專(zhuān)家共識(shí)基于目前所能獲取國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)證據(jù)而編寫(xiě)，旨在對(duì)HRIG在狂犬病暴露臨床應(yīng)用提供參考，存在一定的局限性。其內(nèi)容隨著臨床研究證據(jù)的不斷積累不斷修訂與完善。

利益沖突聲明：無(wú)。

免責(zé)聲明：本文公布的專(zhuān)家共識(shí)內(nèi)容是由專(zhuān)家組成員根據(jù)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)證據(jù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)共同討論形成。該內(nèi)容僅供相關(guān)醫(yī)務(wù)人員學(xué)習(xí)參考，用于介紹HRIG在臨床如何合理應(yīng)用，非國(guó)家規(guī)范或指南，不具備法律效力。本共識(shí)內(nèi)容的采用應(yīng)結(jié)合專(zhuān)業(yè)人員的專(zhuān)業(yè)判斷，并且使用本共識(shí)內(nèi)容是自愿的。對(duì)于任何因使用本共識(shí)內(nèi)容而造成的個(gè)人傷害、財(cái)產(chǎn)損失、錯(cuò)誤或遺漏，專(zhuān)家組不承擔(dān)任何法律責(zé)任。

來(lái)源：廣東省藥學(xué)會(huì)

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