研究顯示心理壓力可以加速腫瘤發(fā)展——β受體阻滯劑能減慢它們嗎？

撰文 | Diana Kwon

翻譯 | Kestrel

來源 | Knowable Magazine

人類和動(dòng)物中的研究均提示壓力可能對(duì)腫瘤發(fā)展有負(fù)面影響。圖片來源：ANA YAEL.

大約兩千年前，希臘醫(yī)生希波克拉底（Hippocrates）和蓋倫（Galen）認(rèn)為憂郁癥（melancholia）——由體內(nèi)“黑膽汁”（black bile）過多引起的抑郁——會(huì)促發(fā)癌癥。從那時(shí)開始，大量研究者研究了癌癥與心靈的關(guān)系，其中有人提出易患癌癥的人格，或稱C型人格（“Type C” personality）。

現(xiàn)今大多數(shù)研究者反對(duì)癌癥傾向型人格的觀點(diǎn)。但壓力和其他心理因素會(huì)對(duì)癌癥的發(fā)生和發(fā)展起到什么影響，這一問題仍未解決。有超過百項(xiàng)的流行病學(xué)研究（其中一些涉及上萬人）已將抑郁、低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和其他的心理壓力來源跟癌癥風(fēng)險(xiǎn)的提高和已患癌癥人群的預(yù)后變差關(guān)聯(lián)到一起。然而，文獻(xiàn)中充滿了自相矛盾之處，特別是在前者相關(guān)的研究中。

在近幾十年間，科學(xué)家嘗試從另一角度解決這一問題：用細(xì)胞和動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)。加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的健康心理學(xué)家Julienne Bower說，這些實(shí)驗(yàn)揭示了壓力改變腫瘤的重要機(jī)制。作為共同作者，她2023年在Annual Review of Clinical Psychology上發(fā)表了一篇關(guān)于大腦和免疫系統(tǒng)之間關(guān)聯(lián)的研究，其中也包括癌癥。這些研究正在顯示，“心理學(xué)因素可以真正影響腫瘤生物學(xué)的一些方面，”她說。另一方面，動(dòng)物和人身上的研究也提示，阻斷壓力的化學(xué)信號(hào)可能可以改善癌癥的預(yù)后。

當(dāng)今，越來越多研究者認(rèn)為一旦某人患上了癌癥，心理學(xué)因素就會(huì)影響癌癥的進(jìn)程。紐約羅斯威爾公園綜合癌癥中心（Roswell Park Comprehensive Cancer Center）的癌癥免疫學(xué)家Elizabeth Repasky說，“我想不會(huì)有人覺得即使輕微程度的慢性壓力，也會(huì)對(duì)腫瘤的生長有如此消極的影響。”

癌癥患者會(huì)經(jīng)歷一系列與疾病本身相關(guān)或無關(guān)的壓力。越來越多證據(jù)顯示它們可能會(huì)影響腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。圖片來源：修改自A. ECKERLING ET AL / NATURE REVIEWS CANCER 2021, KNOWABLE MAGAZINE.

起點(diǎn)從病毒研究開始

人們對(duì)壓力和癌癥生長之間的關(guān)系產(chǎn)生了新的興趣，部分原因來自壓力如何影響人體對(duì)人類免疫缺陷病毒（HIV）反應(yīng)的研究。上世紀(jì)90年代至本世紀(jì)初，UCLA的基因組學(xué)研究者Steve Cole和他的團(tuán)隊(duì)研究了為什么高度壓力之下的HIV感染者傾向于出現(xiàn)更差的結(jié)果，包括更高的病毒載量和對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物更差的反應(yīng)。

Cole的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了壓力可能惡化HIV感染的幾條路徑。在猴子實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)，比起沒有經(jīng)受壓力的動(dòng)物，經(jīng)受壓力的動(dòng)物的淋巴結(jié)與交感神經(jīng)纖維有多得多的連接——后者執(zhí)行身體的“戰(zhàn)斗或是逃跑”反應(yīng)。淋巴結(jié)包含免疫細(xì)胞，而神經(jīng)纖維會(huì)削弱這些細(xì)胞的抗病毒功能，進(jìn)而導(dǎo)致猴和猩猩的HIV病毒復(fù)制增加。

淋巴結(jié)不僅是免疫細(xì)胞的巢穴，也充當(dāng)機(jī)體的“排水系統(tǒng)”。這個(gè)排水系統(tǒng)通過一個(gè)包含淋巴結(jié)的組織器官網(wǎng)絡(luò)將毒素沖走，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)就是淋巴系統(tǒng)。重要的是，癌細(xì)胞會(huì)劫持這個(gè)系統(tǒng)，利用它將其自身轉(zhuǎn)移到機(jī)體的其他位置。參與該HIV研究的Cole組的一位博士后，Erica Sloan就想，那么壓力，通過交感神經(jīng)系統(tǒng)，可能也會(huì)影響癌癥患者的淋巴結(jié)。

Sloan后來成為澳大利亞莫納什大學(xué)的一名癌癥研究員，她通過小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，慢性壓力會(huì)增加淋巴系統(tǒng)和乳腺腫瘤的連接，讓癌細(xì)胞更容易蔓延。令人驚訝的是，用一種β受體阻滯劑治療——它能夠減弱交感神經(jīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵分子（例如去甲腎上腺素）的活性，可以預(yù)防上述情況。

其他研究顯示，壓力可以導(dǎo)致分子層面的改變，特別是在免疫系統(tǒng)中，進(jìn)而影響癌癥的演化。有一些研究顯示，當(dāng)壓力導(dǎo)致炎癥（一般由外傷和感染引發(fā)的廣泛的免疫反應(yīng)）時(shí)，它會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長。

壓力也會(huì)抑制積極與癌細(xì)胞作斗爭(zhēng)的免疫細(xì)胞的活性。21世紀(jì)初，愛荷華大學(xué)行為科學(xué)家Susan Lutgendorf及其團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者中，抑郁和焦慮與抗腫瘤免疫細(xì)胞受損相關(guān)。在另一項(xiàng)關(guān)于卵巢癌患者的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)缺乏社會(huì)支持與一種生長因子水平升高有關(guān)，這種生長因子可以刺激腫瘤周圍血管生長。而這種生長稱為血管發(fā)生（angiogenesis），新的血管可以向腫瘤輸送養(yǎng)分，并且就像淋巴系統(tǒng)，腫瘤可以借此通路擴(kuò)散到身體的其他部分。

交感神經(jīng)系統(tǒng)將信號(hào)從大腦傳輸?shù)缴眢w的其他位點(diǎn)，包括腫瘤部位。研究顯示這些信號(hào)會(huì)通過多種方式促進(jìn)癌癥發(fā)展。用β受體阻滯劑阻斷這個(gè)系統(tǒng)中的關(guān)鍵分子可能幫助抵抗這種效應(yīng)。圖片來源：修改自A. ECKERLING ET AL / NATURE REVIEWS CANCER 2021, KNOWABLE MAGAZINE.

Lutgendorf和同事此后也發(fā)現(xiàn)，壓力大的情況對(duì)患有卵巢癌的小鼠也有類似的作用——促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。同樣重要的是，他們發(fā)現(xiàn)，這些效應(yīng)可以被β受體阻滯劑逆轉(zhuǎn)。其他研究團(tuán)隊(duì)在其他類型癌癥（包括血癌和前列腺癌）的嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到了類似現(xiàn)象——阻斷壓力信號(hào)可以抑制癌癥發(fā)展。另外，研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠實(shí)驗(yàn)中提高壓力激素的水平，例如去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇，可以讓原先處于休眠狀態(tài)的癌細(xì)胞重新開始分裂并形成新的腫瘤。

這類研究正在揭示，壓力可以觸發(fā)一系列生化變化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改變癌細(xì)胞環(huán)境從而促進(jìn)其擴(kuò)散。“壓力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和壓力生物學(xué)確實(shí)對(duì)這些過程有重大影響，即便不是全部，也是大部分。”威斯康星醫(yī)學(xué)院的癌癥精神病學(xué)者Jennifer Knight說道。

阻斷壓力信號(hào)

如果壓力會(huì)讓癌癥惡化，怎么才能讓這個(gè)過程停下來？新的治療方法正逐漸地出現(xiàn)。

半個(gè)世紀(jì)以來，臨床醫(yī)生一直在用β受體阻滯劑治療高血壓。通過搜尋病歷數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)患者在確診癌癥時(shí)如果已經(jīng)有在服用某種β受體阻滯劑，其治療效果相比沒有使用的患者通常會(huì)更好，例如存活時(shí)間更長。

在過去的幾年中，幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)（多數(shù)是小規(guī)模的早期試驗(yàn)），已經(jīng)開始直接測(cè)試β受體阻滯劑是否會(huì)讓癌癥病人受益。在一項(xiàng)對(duì)照研究中，特拉維夫大學(xué)（Tel Aviv University）神經(jīng)生物學(xué)家Shamgar Ben-Eliyahu領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，對(duì)患有結(jié)直腸癌或乳腺癌的病人手術(shù)五天前聯(lián)合使用普萘洛爾（propranolol）和抗炎藥。研究團(tuán)隊(duì)選擇了這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)是因?yàn)樵缜暗难芯匡@示，雖然手術(shù)可以去除腫瘤，但手術(shù)也會(huì)反之為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供機(jī)會(huì)。所以他們推斷，阻斷壓力對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的任何潛在影響，可能對(duì)病人的長期預(yù)后是至關(guān)重要的。

這項(xiàng)試驗(yàn)包括幾十位病人，結(jié)果顯示，接受藥物干預(yù)的病人，其腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移（metastasis）相關(guān)的分子標(biāo)志物更少，并且炎癥反應(yīng)更小，而抗腫瘤的免疫細(xì)胞數(shù)量增加。對(duì)于結(jié)直腸癌患者，還有跡象暗示這些干預(yù)措施可以減少癌癥復(fù)發(fā)：手術(shù)三年后，16例接受干預(yù)措施的患者中有2例復(fù)發(fā)，而18例沒有接受干預(yù)措施的患者中有6例復(fù)發(fā)。

其他研究測(cè)試了單獨(dú)使用β受體阻滯劑而不與抗炎藥聯(lián)用的效果。2020年，Sloan和同事發(fā)表了一項(xiàng)包括60位乳腺癌患者的研究，其中隨機(jī)分配一半人在手術(shù)前一周給用普萘洛爾，另一半則接受安慰劑。他們也發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的腫瘤細(xì)胞有更少的轉(zhuǎn)移相關(guān)生物標(biāo)志物。

減少壓力的β受體阻滯劑也可能對(duì)其他癌癥的治療有益處。2020年的一項(xiàng)研究中，Knight和她的團(tuán)隊(duì)觀察了25位正在接受造血干細(xì)胞移植的多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma）病人中使用β受體阻滯劑的效果：使用β受體阻滯劑的病人更少發(fā)生感染，并且血細(xì)胞恢復(fù)更快——雖然該項(xiàng)研究的規(guī)模太小，不足以評(píng)估臨床效果。另外在一項(xiàng)包含9位轉(zhuǎn)移性皮膚癌的病人的小規(guī)模試驗(yàn)中，Repasky和同事發(fā)現(xiàn)了β受體阻滯劑可能增強(qiáng)腫瘤免疫治療的有效性。

培養(yǎng)狀態(tài)下的乳腺癌細(xì)胞。在小規(guī)模臨床試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)使用β受體阻滯劑的乳腺癌患者的腫瘤有更少的轉(zhuǎn)移相關(guān)生物標(biāo)志物，更少炎癥和更多抗腫瘤的免疫細(xì)胞。圖片來源：TOM MISTELI, KAREN MEABURN / NCI CENTER FOR CANCER RESEARCH.

盡管β受體阻滯劑很有潛力，然而人們不清楚它是否真的會(huì)對(duì)所有種類的癌癥有幫助，比如肺癌和某些亞型的乳腺癌。有一些患者服用這類藥物后可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，特別是一些患有哮喘或者心臟疾病[例如心動(dòng)過緩（bradycardia）]的病人。

Repasky表示，更重要的是，這些藥物只是阻滯了壓力的結(jié)果，而非壓力的源頭。因此可能需要藥物與正念（mindfulness）、心理咨詢和其他更接近問題根源的減壓策略聯(lián)合使用。

這樣的干預(yù)也在推進(jìn)中。Bower和她的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開始對(duì)乳腺癌幸存者進(jìn)行心身干預(yù)（mind-body interventions）的臨床試驗(yàn)，包括例如瑜伽和正念冥想，希望可以改善健康并促進(jìn)疾病持續(xù)消退。他們發(fā)現(xiàn)這些療法可以減少循環(huán)中的免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并且推測(cè)這些措施可能幫助減少腫瘤復(fù)發(fā)。

突破障礙

最終，需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來確立β受體阻滯劑和其他減少壓力的干預(yù)措施對(duì)癌癥患者生存結(jié)果的影響，且確定這樣的效果可能持續(xù)多久。研究者認(rèn)為，治療的時(shí)機(jī)和所治療癌癥的種類，可能影響這些治療方法的效果。然而，要回答這些問題，缺乏資金一直是更大規(guī)模后續(xù)研究面臨的阻礙。這些工作還沒有得到藥企和其他支持大型腫瘤學(xué)研究的機(jī)構(gòu)的支持，Knight談道。

并且現(xiàn)在，壓力到底會(huì)不會(huì)像古希臘人曾說的那樣，一開始就增加人的患癌風(fēng)險(xiǎn)，還是個(gè)謎。將壓力與患癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)起來的流行病學(xué)研究常常被其他因素所復(fù)雜化，例如吸煙，營養(yǎng)不良和糟糕的醫(yī)療條件。

“我們沒有確鑿的證據(jù)說，‘如果你壓力很大，你就會(huì)得癌癥。’”邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院臨床心理科醫(yī)生Patricia Moreno說道，她也是2023年發(fā)表在Annual Review of Psychology上的一篇關(guān)于癌癥的壓力管理干預(yù)文章的共同作者。

但對(duì)于已經(jīng)確診癌癥的患者，許多研究者主張現(xiàn)在證據(jù)已經(jīng)足夠強(qiáng)，已經(jīng)可以將壓力管理納入到臨床治療中來了。俄亥俄州立大學(xué)的臨床心理科醫(yī)生Barbara Andersen表示，平均來說，癌癥患者并沒有受到他們所需要水平的減壓心理治療。雖然不是對(duì)每個(gè)病人來說都是必需的，但許多人可以從心身干預(yù)中獲益，她說，“我不是在說心理治療是第一要?jiǎng)?wù)，但它也不應(yīng)該被排在最末位。”

本文經(jīng)Knowable Magazine 官方授權(quán)譯自Diana Kwon, How stress shapes cancer’s course，原文地址：

https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2025/how-stress-affects-cancer

注：本文封面圖片來自版權(quán)圖庫，轉(zhuǎn)載使用可能引發(fā)版權(quán)糾紛。

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