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在近日的2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，全球性III期關(guān)鍵臨床研究IMforte結(jié)果重磅發(fā)布，并同步以論文形式登上《柳葉刀》，帶來(lái)了ES-SCLC一線維持治療的全新選擇：對(duì)阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的患者，阿替利珠單抗+蘆比替定雙藥維持治療，對(duì)比阿替利珠單抗單藥維持治療，取得了雙主要終點(diǎn)-獨(dú)立評(píng)審無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）雙陽(yáng)性結(jié)果。這是在ES-SCLC領(lǐng)域首個(gè)維持治療取得陽(yáng)性結(jié)果的全球III期研究，是ES-SCLC治療歷程上又一項(xiàng)里程碑式的研究！

程穎 教授

吉林省腫瘤醫(yī)院

一級(jí)教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后工作站導(dǎo)師

享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻(xiàn)中青年專家

吉林省腫瘤醫(yī)院 惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任

吉林省癌癥中心主任

吉林省肺癌診療中心主任

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO) 監(jiān)事會(huì)副監(jiān)事長(zhǎng)

北京希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會(huì)副理事長(zhǎng)

國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）罕見(jiàn)腫瘤（小細(xì)胞肺癌）專委會(huì)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)小細(xì)胞肺癌專委會(huì)主任委員

CSCO臨床研究專家委員會(huì)主任委員

CSCO小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)前任主任委員

CSCO非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌專委會(huì)副主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專委會(huì)副主任委員

2023、2024年度臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域“全球高被引科學(xué)家”

建立維持治療新標(biāo)準(zhǔn)，引領(lǐng)ES-SCLC治療持續(xù)向前

IMforte研究是一項(xiàng)全球、多中心、隨機(jī)對(duì)照III期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，共納入660例ES-SCLC患者，一線給予阿替利珠單抗+化療誘導(dǎo)治療4個(gè)周期，此后對(duì)疾病無(wú)進(jìn)展的483例患者按1:1比例，隨機(jī)至阿替利珠單抗+蘆比替定維持治療組或阿替利珠單抗單藥維持治療組，治療至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性，本研究不允許組間交叉（Crossover）。

值得注意的是，IMforte研究采用開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，且未納入存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的ES-SCLC患者，這兩點(diǎn)都與蘆比替定有關(guān)，一方面是因?yàn)樗牟涣挤磻?yīng)，如胃腸道和血液學(xué)不良事件及處理策略（如使用止吐藥、G-CSF等）較易被醫(yī)生和患者識(shí)別，另一方面則是在IMforte研究啟動(dòng)時(shí)，蘆比替定對(duì)存在CNS轉(zhuǎn)移灶患者的臨床獲益尚不明確。

IMforte研究主要療效終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審機(jī)構(gòu)（IRF）評(píng)估的患者PFS和OS，次要終點(diǎn)則為研究者評(píng)估的PFS，客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）等，各項(xiàng)療效數(shù)據(jù)均從維持治療啟動(dòng)時(shí)開(kāi)始評(píng)估。

IMforte研究設(shè)計(jì)

在本屆ASCO年會(huì)上，IMforte研究的主要結(jié)果以口頭報(bào)告形式正式公布：阿替利珠單抗+蘆比替定維持治療組患者的mPFS為5.4個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組的2.1個(gè)月，聯(lián)合方案維持治療使患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降了46%（HR=0.54, P<0.0001），且各預(yù)設(shè)亞組獲益整體一致；兩組mOS則分別為13.2個(gè)月和10.6個(gè)月，聯(lián)合方案維持治療使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降27%（HR=0.73, P=0.0174），關(guān)鍵預(yù)設(shè)亞組中觀察到一致的生存獲益。

IMforte研究PFS、OS數(shù)據(jù)

安全性數(shù)據(jù)顯示，在阿替利珠單抗+蘆比替定維持治療組患者中位治療時(shí)長(zhǎng)達(dá)到4.1個(gè)月，近乎對(duì)照組兩倍（2.1個(gè)月）的前提下，聯(lián)合方案維持治療組發(fā)生的大多數(shù)不良事件，尤其是血液學(xué)不良事件仍程度較輕，多數(shù)僅為1-2級(jí)，提示研究要求的G-CSF預(yù)處理策略，可有效應(yīng)對(duì)蘆比替定治療相關(guān)血液學(xué)毒性；雖然聯(lián)合方案組的3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率稍高，但整體永久停藥率仍較低，反映不良事件大多可管可控。

IMforte研究安全性數(shù)據(jù)

IMforte研究PFS和OS雙主要終點(diǎn)陽(yáng)性，實(shí)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著改善，再加上治療安全性良好，交出的無(wú)疑是一份高分答卷，阿替利珠單抗+蘆比替定方案也即將由此確立一線維持治療新標(biāo)準(zhǔn)的地位。

專家點(diǎn)評(píng)

如何提高ES-SCLC患者的生存一直是臨床不斷攻堅(jiān)探索的難題，盡管ES-SCLC初始治療有效率較高，但大部分患者在誘導(dǎo)治療結(jié)束后快速?gòu)?fù)發(fā)，疾病復(fù)發(fā)后進(jìn)展迅速，預(yù)后極差。如何改善ES-SCLC的生存，有效的維持治療被認(rèn)為是鞏固一線治療成果，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，進(jìn)而提高總生存期的重要策略。多年來(lái)，ES-SCLC的維持治療策略不斷在進(jìn)行探索，在經(jīng)歷了非常艱難和曲折的歷程后，今年終于迎來(lái)了曙光。

一、ES-SCLC維持治療的前世：在困境中的探索

在含鉑雙藥化療作為ES-SCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案時(shí)代，針對(duì)如何尋找適合的維持治療策略進(jìn)行了多樣的探索，這時(shí)的策略是在誘導(dǎo)化療結(jié)束后，對(duì)于疾病未進(jìn)展的患者探尋有效的維持治療藥物，但是多年來(lái)研究進(jìn)展一直舉步維艱。

在探索維持治療的早期階段，因?yàn)镾CLC缺乏更多的抗腫瘤藥物，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)EC或EP方案化療后，維持治療的探索主要是給予不同化療藥物，幾項(xiàng)研究應(yīng)用口服依托泊苷膠囊維持治療或者給予拓?fù)涮婵档然熕幬锞S持治療，但均沒(méi)有獲得生存獲益。此后，針對(duì)抗血管生成藥物在維持治療階段的療效進(jìn)行了評(píng)估，但是無(wú)論是大分子的貝伐珠單抗，還是小分子抗血管抑制劑帕唑帕尼等幾項(xiàng)II期研究均未達(dá)到主要終點(diǎn)。

隨后，靶向藥物、ADC和免疫藥物也進(jìn)行了維持治療的探索。在PARP抑制劑方面，應(yīng)用尼拉帕利維持治療的III期研究結(jié)果顯示僅有輕微的PFS獲益，但OS沒(méi)有獲益；在早期靶向DLL3的ADC藥物方面，MERU這項(xiàng)III期研究應(yīng)用Rova-T進(jìn)行維持治療，由于該藥物的毒性維持治療也沒(méi)有顯示出OS獲益，并停止在SCLC的研發(fā)；進(jìn)入免疫治療時(shí)代，CheckMate-451研究作為免疫治療領(lǐng)域第一個(gè)，在標(biāo)準(zhǔn)化療4周期結(jié)束后，免疫維持治療的III期研究，結(jié)果顯示納武利尤單抗單藥或者納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為維持治療，兩組都沒(méi)有帶來(lái)OS獲益。因此，無(wú)論是化療、抗血管生成治療、PARP抑制劑、ADC藥物還是免疫治療，一線采用標(biāo)準(zhǔn)化療結(jié)束后給予維持治療均紛紛折戟，維持治療在ES-SCLC一度停滯不前。

二、ES-SCLC維持治療的今生：撥開(kāi)迷霧見(jiàn)曙光

近年來(lái)，免疫聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC實(shí)現(xiàn)了里程碑式的跨越，目前免疫聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療4~6個(gè)周期后，給予免疫單藥維持治療成為標(biāo)準(zhǔn)治療策略。在IMpower133研究的探索性分析中發(fā)現(xiàn)，自維持治療開(kāi)始阿替利珠單抗組的中位OS和PFS分別為12.5個(gè)月和2.6個(gè)月，均高于安慰劑對(duì)照組的8.4個(gè)月和1.8個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)得到進(jìn)一步下降（HR為0.59和0.63），意味著在一線ES-SCLC免疫聯(lián)合化療帶來(lái)的生存獲益基礎(chǔ)上，繼續(xù)免疫維持治療同樣有著重要貢獻(xiàn)。因此，ES-SCLC一線化療聯(lián)合免疫治療后，維持治療是提高患者生存的重要探索方向。如何能夠進(jìn)一步提高維持治療的療效，以及針對(duì)SCLC冷腫瘤的微環(huán)境特點(diǎn)，多種以免疫為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療策略進(jìn)行了探索。

在免疫聯(lián)合化療維持治療方面，此次ASCO年會(huì)上報(bào)告的IMforte研究采用阿替利珠單抗聯(lián)合蘆比替定維持治療。蘆比替定已獲批ES-SCLC二線治療適應(yīng)證，從作用機(jī)制上看，蘆比替定不僅有抑制癌基因轉(zhuǎn)錄、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的主要功能，還在臨床前研究中展現(xiàn)了通過(guò)減少巨噬細(xì)胞數(shù)量、抑制腫瘤新生血管形成、誘導(dǎo)癌細(xì)胞免疫原性死亡等方式，正向調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的作用。在臨床研究方面，I期數(shù)據(jù)表明阿替利珠單抗聯(lián)合蘆比替定作為ES-SCLC二線治療的ORR為58%，患者中位PFS達(dá)到4.93個(gè)月，提示該聯(lián)合方案具有較好的抗腫瘤活性。IMforte研究也是首個(gè)在ES-SCLC維持治療階段，成功取得PFS和OS雙陽(yáng)性結(jié)果的III期研究，實(shí)現(xiàn)了在IMpower133研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存的目標(biāo)，在ES-SCLC維持治療領(lǐng)域具有開(kāi)創(chuàng)性的意義。

在免疫聯(lián)合抗血管維持治療方面，DURABLE研究是一項(xiàng)度伐利尤單抗聯(lián)合安羅替尼對(duì)比度伐利尤單抗維持治療的II期研究，研究顯示從誘導(dǎo)治療開(kāi)始，度伐利尤單抗聯(lián)合安羅替尼維持治療和度伐利尤單抗單藥維持治療組的PFS分別為9.0個(gè)月和5.6個(gè)月，OS分別為20.4個(gè)月和15.4個(gè)月，這項(xiàng)研究提示免疫聯(lián)合多靶點(diǎn)抗血管藥物維持治療是具有前景的研究方向。此外，我們牽頭進(jìn)行的ETER701研究，在誘導(dǎo)化療開(kāi)始時(shí)給予安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗四藥聯(lián)合治療，然后給予安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗維持治療，PFS和OS分別6.9個(gè)月和19.3個(gè)月，PFS和OS數(shù)據(jù)均得到顯著延長(zhǎng)，OS延長(zhǎng)7.4個(gè)月顯著優(yōu)于既往免疫聯(lián)合化療一線治療的歷史數(shù)據(jù)，結(jié)果進(jìn)一步支持免疫聯(lián)合抗血管維持治療具有很好的療效和安全性。

在免疫聯(lián)合DLL3/CD3雙抗維持治療方面，DeLLphi-303 研究是一項(xiàng)塔拉妥單抗聯(lián)合PD-L1抑制劑維持治療ES-SCLC的1b期研究，塔拉妥單抗聯(lián)合PD-L1抑制劑維持治療的 PFS 為 5.6 個(gè)月，安全性良好，為正在進(jìn)行的塔拉妥單抗聯(lián)合度伐利尤單抗維持治療的III期研究DeLLphi-305研究提供了支持，該研究也可能成為SCLC免疫維持治療的下一個(gè)突破口。

在免疫聯(lián)合PARP抑制劑維持治療方面，SWOG S1929研究是一項(xiàng)評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合他拉唑帕利對(duì)比阿替利珠單抗維持治療的II期研究，納入一線阿替利珠單抗聯(lián)合化療治療未進(jìn)展且SLFN11陽(yáng)性ES-SCLC患者，結(jié)果顯示SLFN11陽(yáng)性患者聯(lián)合維持治療PFS有一定獲益趨勢(shì)；一項(xiàng)I期研究評(píng)估奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗維持治療的療效和安全性正在進(jìn)行中，未來(lái)仍有待進(jìn)一步的結(jié)果公布。

此外，在免疫聯(lián)合放療維持治療方面，一項(xiàng)II期研究在ES-SCLC患者接受阿得貝利單抗聯(lián)合化療4~6個(gè)周期誘導(dǎo)治療后，對(duì)產(chǎn)生應(yīng)答的患者給予阿得貝利單抗聯(lián)合胸部鞏固放療，后續(xù)再給予阿得貝利單抗維持治療。結(jié)果顯示，中位PFS為10.1個(gè)月，中位OS為21.4個(gè)月，接受和未接受胸部放療患者的中位OS分別為22.9個(gè)月和13.4個(gè)月，與僅接受免疫單藥維持治療的歷史數(shù)據(jù)相比，免疫聯(lián)合放療鞏固維持治療的模式患者生存數(shù)據(jù)有一定提高，但仍需III期研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

三、ES-SCLC維持治療的未來(lái)：探索分子分型和生物標(biāo)記物指導(dǎo)的治療

在ES-SCLC維持治療策略中，以生物標(biāo)記物或分子分型指導(dǎo)的維持治療策略將是重要的探索方向。目前，尚沒(méi)有生物標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)SCLC維持治療的治療決策。近年來(lái)，一些研究對(duì)SCLC免疫治療的生物標(biāo)志物進(jìn)行了探索，研究結(jié)果顯示RB1突變狀態(tài)、MYC表達(dá)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、表觀遺傳異常和腫瘤新抗原等生物標(biāo)記物可能是SCLC免疫治療潛在生物標(biāo)志物。在一項(xiàng)臨床前的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)SLFN11高表達(dá)的細(xì)胞系對(duì)蘆比替定更敏感，SLFN11低表達(dá)鼠模型對(duì)蘆比替定的敏感性明顯較低，SLFN11可能預(yù)測(cè)對(duì)蘆比替定的敏感性。這些生物標(biāo)記物在SCLC的應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走，仍需要更多前瞻性研究進(jìn)一步的驗(yàn)證。

基于分子分型的研究可能為SCLC免疫治療帶來(lái)了新的方向。根據(jù)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，SCLC可分為不同的轉(zhuǎn)錄亞型，如SCLC - A、SCLC - N、SCLC - P和SCLC - Y/I等。不同亞型具有不同的生物學(xué)特性和治療敏感性，SCLC - Y/I亞型免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和檢查點(diǎn)分子表達(dá)較高，患者的OS有延長(zhǎng)趨勢(shì)；SCLC-P亞型則與較差的預(yù)后相關(guān)。在免疫聯(lián)合治療策略中，SCLC-Y/I亞型顯示出預(yù)測(cè)療效的潛力；SCLC-A和SCLC-N亞型中DLL3表達(dá)較高，可能與對(duì)Tarlatamab的治療應(yīng)答有關(guān)。但轉(zhuǎn)錄亞型在預(yù)測(cè) ICI 單藥治療效果時(shí)存在局限性，多組學(xué)整合研究有助于更全面地了解SCLC的生物學(xué)特性，分子分型作為免疫治療生物標(biāo)志物的可靠性還需更多前瞻性臨床研究驗(yàn)證。

四、總結(jié)

蘆比替定聯(lián)合阿替利珠單抗維持治療的成功標(biāo)志著ES-SCLC治療邁出重要一步，新興治療策略的發(fā)展為SCLC維持治療提供了新的機(jī)遇，隨著更多創(chuàng)新型藥物在SCLC領(lǐng)域的不斷探索以及研究結(jié)果的公布，將為ES-SCLC一線維持治療提供更多治療選擇，未來(lái)維持治療的格局可能進(jìn)一步多元化。如何篩選維持治療的獲益人群，優(yōu)化維持治療的聯(lián)合策略仍然充滿著挑戰(zhàn)，隨著對(duì)SCLC生物學(xué)的深入了解和生物標(biāo)記物的研發(fā)，未來(lái)有望為SCLC患者帶來(lái)新的希望。

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