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多中心隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移灶中HER2低表達(dá)/零表達(dá)的動態(tài)轉(zhuǎn)化顯著影響預(yù)后分層。

乳腺癌是一組具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，在形態(tài)學(xué)和生物學(xué)行為上存在顯著差異，其治療方案決策依賴于包括雌激素受體（ER)、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）等在內(nèi)的生物標(biāo)志物。乳腺癌的傳統(tǒng)治療方案基于三種臨床亞型：激素受體陽性（HR+）/HER2陰性（HER2-）、HER2陽性（HER2+）以及三陰性乳腺癌（TNBC）。在過去的三十年間，由于新的靶向療法的出現(xiàn)或針對這些臨界值的綜合研究結(jié)果，定義這些生物標(biāo)志物陽性和陰性的染色臨界值經(jīng)歷了多次變化。

近幾年來，由于針對轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)乳腺癌的新靶向療法，即抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的出現(xiàn)，尤其是德曲妥珠單抗（T-DXd）在DESTINY-Breast系列研究中的出色表現(xiàn)，HER2陰性類別被進(jìn)一步細(xì)分為兩個(gè)治療亞類，即HER2零表達(dá)和HER2低表達(dá)[1,2]，因此，HER2分型從二分系統(tǒng)（陽性與陰性）逐步轉(zhuǎn)變?yōu)槿窒到y(tǒng)（陽性、低表達(dá)和零表達(dá)）。有研究進(jìn)一步表明，HER2低表達(dá)與HER2零表達(dá)腫瘤的預(yù)后存在差異[3-6]，提示轉(zhuǎn)移性乳腺癌可能需從傳統(tǒng)HER2“三分類”進(jìn)一步細(xì)化為“五分類”（HR+/HER2零表達(dá)、HR+/HER2低表達(dá)、HR-/HER2零表達(dá)、HR-/HER2低表達(dá)及HER2陽性）。基于以上背景，此前發(fā)表在Histopathology雜志的一項(xiàng)研究評估了HR及HER2等生物標(biāo)志物的個(gè)體演變率，比較腫瘤“三分類”與“五分類”的演變差異，并評估了兩種分類體系的預(yù)后預(yù)測價(jià)值[7]。

圖1 研究封面及標(biāo)題

研究設(shè)計(jì)

研究對象及納/排標(biāo)準(zhǔn)

研究納入2005年1月至2022年6月診斷的具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并且原發(fā)腫瘤與匹配轉(zhuǎn)移灶均有可用ER、PR和HER2檢測結(jié)果的乳腺癌患者。與DESTINEY-Breast04研究相似，本研究同樣排除了單發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者。

研究記錄的病理及臨床變量包括：原發(fā)腫瘤組織學(xué)類型及諾丁漢分級、年齡（轉(zhuǎn)移時(shí)）、種族、東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）狀態(tài)、合并癥（心血管疾病、糖尿病、慢性腎臟疾病、肝臟疾病、肺部疾病等）及其他疾病、查爾森合并癥指數(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位及轉(zhuǎn)移瘤治療方案，如內(nèi)分泌治療（HT）、CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）、化療、免疫治療和抗HER2治療?？偵嫫冢∣S）定義為從遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移診斷到死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。

HR及HER2狀態(tài)分類

HR和HER2狀態(tài)信息來源于患者病理報(bào)告。大量病例的封存染色切片無法復(fù)審，評分遵循診斷時(shí)的最新ASCO/CAP指南標(biāo)準(zhǔn)：若至少1%的浸潤性腫瘤細(xì)胞呈陽性，則認(rèn)為ER/PR陽性；當(dāng)ER和/或PR陽性時(shí)，HR定為陽性；當(dāng)ER和PR均陰性時(shí)，HR定為陰性。2022年底前的病例中，HER2分類為陰性（IHC 0+、1+或IHC2+/ISH陰性）或陽性（IHC2+/ISH陽性或IHC3+）。研究者依據(jù)當(dāng)前指南標(biāo)準(zhǔn)對既往報(bào)告病例進(jìn)行了轉(zhuǎn)換：報(bào)告IHC0+對應(yīng)HER2零表達(dá)；IHC1+或IHC2+/ISH陰性對應(yīng)HER2低表達(dá)；IHC2+/ISH陽性及IHC3+對應(yīng)HER2陽性。隨后將病例重新分類為三種臨床表型（HR陽性/HER2陰性、HER2陽性及三陰性乳腺癌）和五種臨床表型（HR陽性/HER2零表達(dá)、HR陽性/HER2低表達(dá)、HR陰性/HER2零表達(dá)、HR陰性/HER2低表達(dá)以及HR陽性或陰性/HER2陽性）。

統(tǒng)計(jì)分析

連續(xù)變量以中位數(shù)（范圍）表示，分類變量以頻數(shù)（百分比）描述，使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)/Kruskal-Wallis檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)/卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。此外，通過單因素及多因素Logistic回歸模型分析HER2一致性相關(guān)因素，并計(jì)算比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）。OS數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meier法評估，通過Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異，并通過單因素及多因素Cox回歸模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及95%CI。

研究主要結(jié)果

患者基線特征

研究共納入161例患者，其中110例（68.3%）接受了空芯針穿刺活檢（CNB），51例（31.7%）接受了手術(shù)切除活檢（EB）。原發(fā)腫瘤樣本以HR+（72.7%）及HER2低表達(dá)（69.6%）為主。在HER2低表達(dá)患者中，83.6% ECOG評分為1-2分，而HER2零表達(dá)（77.3%）及HER2+（85.2%）患者多為0-1分（P=0.033）。此外，腦轉(zhuǎn)移樣本中，HR-比例顯著高于HR+（39.5% vs. 21.7%，P=0.028）（基線特征見表1）。

表1 患者基線臨床及病理特征（基于HR及HER2狀態(tài)分層）

治療方案分布

HR+/HER2零或低表達(dá)患者中，5例（5.7%）接受了單純HT，53例（60.2%）接受HT聯(lián)合CDK4/6i，16例（18.2%）接受化療；TNBC患者中22例（50%）行單純化療，7例（15.9%）為免疫聯(lián)合化療；HER2陽性患者中13例（44.8%）接受抗HER2治療。2例患者參與臨床試驗(yàn)（均為治療組），14例未治療，19例治療方案不詳。

ER、PR狀態(tài)演變

原發(fā)腫瘤病灶和轉(zhuǎn)移病灶樣本之間，ER、PR及HR狀態(tài)的總體不一致率分別為13%、32.9%及14.3%。其中，PR更易從陽性轉(zhuǎn)為陰性（52.1% vs 6%，P<0.0001）。HR狀態(tài)一致亞組（n=138）中，HR+99例（71.7%），HR-39例（28.3%）；HR狀態(tài)不一致亞組（n=23）中，78.3%的轉(zhuǎn)移灶樣本HR狀態(tài)轉(zhuǎn)陰。ER/PR聯(lián)合分析顯示，最常見的轉(zhuǎn)換類型為ER陽性/PR陽性轉(zhuǎn)化成ER陽性/PR陰性（37/90，41.1%）。此外，在ER狀態(tài)由陽轉(zhuǎn)陰的患者中，Allred評分分布為：12例8分、1例7分、2例4分、1例3分。

HER2狀態(tài)演變

共49例（30.4%）原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶樣本HER2狀態(tài)不一致。其中，20例（40.8%）由零表達(dá)轉(zhuǎn)為低表達(dá)、11例（22.5%）由低表達(dá)轉(zhuǎn)為零表達(dá)、1例（2%）由陽性轉(zhuǎn)為零表達(dá)、7例（14.3%）由陽性轉(zhuǎn)為低表達(dá)、10例（20.4%）由低表達(dá)轉(zhuǎn)為陽性。

圖2 原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶間生物標(biāo)志物（HER2/三類分型/五類分型）的演變情況

采用三類分型與五類分型時(shí)的不一致性

采用三類分型時(shí)，總體不一致率為22.4%（36/161），最常見轉(zhuǎn)換類型為HR+/HER2-轉(zhuǎn)為TNBC（14例，8.7%）；采用五類分型時(shí)，總體不一致率升至36.6%（59/161），轉(zhuǎn)換類型以HR+/HER2零表達(dá)轉(zhuǎn)為HR+/HER2低表達(dá)為主（9例，5.6%）。此外，在原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶中，HER2低表達(dá)均比HR+腫瘤更常見（52.8% vs. 49.7%），具體見圖2。

HER2低/零表達(dá)演變相關(guān)因素

單因素分析顯示，HER2不一致可能與年齡較輕、無心腦血管合并癥及轉(zhuǎn)移灶ER-相關(guān)。多因素分析顯示，ER+患者的HER2不一致風(fēng)險(xiǎn)較ER-患者降低約3倍（OR=0.35，95%CI，0.14-0.88，P=0.025），此外，≥50歲患者較年輕患者（＜50歲）風(fēng)險(xiǎn)降低也約3倍（OR=0.37，95%CI，0.13-1.02，P=0.055）。

表2 HER2低/零表達(dá)演變相關(guān)的單因素/多因素分析

OS相關(guān)危險(xiǎn)因素

單因素分析顯示，ECOG評分、合并癥（肝病/糖尿?。?、原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶HR狀態(tài)、HR不一致及臨床分型標(biāo)準(zhǔn)（三分類/五分類）與OS顯著相關(guān)。三類分型中HER2+及HR+/HER2-患者的OS優(yōu)于TNBC；五類分型中HR-/HER2零表達(dá)患者預(yù)后最差。多因素Cox回歸分析顯示，ECOG≥2分、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)為零表達(dá)、HER2+轉(zhuǎn)為低表達(dá)以及HR不一致等因素顯著增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，五類分型中，HR-/HER2零表達(dá)患者較HER2+患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高6.82倍（HR=6.82，95% CI=1.19-39.23，P=0.031）。

圖3 OS數(shù)據(jù)的Kaplan–Meier曲線（A：HR一致與不一致分層；B：HER2一致與不一致分層；C：HER2狀態(tài)演變分層）

圖4 OS數(shù)據(jù)的Kaplan–Meier曲線（A：三類分型；B：五類分型）

表3 OS相關(guān)危險(xiǎn)因素（基于生物標(biāo)志物演變分層的多變量Cox回歸分析）

表4 OS相關(guān)危險(xiǎn)因素（基于三類/五類分型分層的多變量Cox回歸分析）

研究結(jié)論

本回顧性研究聚焦于乳腺癌生物標(biāo)志物在疾病進(jìn)展至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移階段的變化，結(jié)果顯示乳腺癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶生物標(biāo)志物演變發(fā)生率達(dá)36.6%（五類分型體系），顯著高于傳統(tǒng)三類分型的22.4%，提示細(xì)化分型可精準(zhǔn)識別治療適應(yīng)人群。研究還發(fā)現(xiàn)，五類分型中HR-/HER2零表達(dá)患者OS數(shù)據(jù)最差（較HER2+死亡風(fēng)險(xiǎn)升高6.82倍，P=0.031），HER2由低表達(dá)轉(zhuǎn)為零表達(dá)或陽性轉(zhuǎn)低表達(dá)可能預(yù)示患者不良預(yù)后（HR=2.64-4.28），且轉(zhuǎn)移灶ER-及年齡<50歲等因素與HER2低/零表達(dá)演變顯著相關(guān)（OR=0.35-0.37）。此外，36.6%的患者因分型改變需調(diào)整治療策略。總體而言，盡管存在樣本量限制及治療方案變化等局限性，該研究仍提示乳腺癌生物標(biāo)志物在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶間的演變較常見，復(fù)檢復(fù)發(fā)病灶對調(diào)整治療方案至關(guān)重要，相關(guān)臨床病理因素可為轉(zhuǎn)移情況下的治療策略提供參考。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wolff AC, Hammond MEH, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Arch. Pathol. Lab Med. 2007; 131; 18–43.

[2]Wolff AC, Hammond MEH, Hicks DG, et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J. Clin. Oncol. 2013; 31; 3997–4013.

[3]Wei T, Wang D, Gao S, et al. Clinicopathologic characteristics and prognostic significance of HER2-low expression in patients with early breast cancer: A systematic review and metaanalysis. Front. Oncol. 2023; 13; 1100332.

[4]Ergun Y, Ucar G, Akagunduz B. Comparison of HER2-zero and HER2-low in terms of clinicopathological factors and survival in early-stage breast cancer: A systematic review and meta analysis. Cancer Treat. Rev. 2023; 115; 102538.

[5]Molinelli C, Jacobs F, Agostinetto E, et al. Prognostic value of HER2-low status in breast cancer: A systematic review and meta-analysis. ESMO. Open. 2023; 8; 101592.

[6]Khoury T, Mendicino L, Payne Ondracek R, et al. Clinical, epidemiologic, and pathologic significance of ERBB2-low expression in breast cancer. JAMA Netw. Open 2024; 7; e243345.

[7]Khedr M, Gandhi S, Roy AM, et al. Breast biomarkers evolution between primary and distant metastasis: incidence and significance. Histopathology. 2025;86(5):793-804.

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