在整個新藥研發過程中，連續流動化學技術的使用更為突顯，獲得主導化合物后，必須挑選出一組與藥品具備同樣特性的化合物，通常的精確計量的數值 5-10mg，假如必須開展藥物代謝動力學模型（PK)，則必須達到 0.5-1 克。合成方式合理，可以迅速實現， 擴張反應時要立即更改提升反應標準，或是在反應擴張時發生技術性問題要立即補充一定數量的藥物，否則將會演變成大難題。尤其是開展體內毒性研究時，必須達到5-30克，化合物作為備選藥品開展毒理研究 時必須達到30-500克，一旦進入到臨床醫學研究，就必須是KG級的商品。假如原始合成應用連續流動化學的方式，則只需略微提升一下，就可以完成0.001-1KG的水準。

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連續流反應技術在藥物分子合成中的應用主要有：

01

硝化工藝

硝化是指將硝基團引入到有機物中而產生的一種化學反應，在醫藥、農藥、活性中間體、染料、炸藥等方面有著廣泛的應用。這一過程的危害特征是：快速反應，高放熱；反應材料有爆炸危險；硝化試劑有很強的腐蝕性，很強的氧化性，它與油脂，有機物，特別是不飽和有機物，會發生燃燒或爆炸。硝化產品和副產品都有一定的爆炸危險。Panke等人在CYTOS不銹鋼微型反應器中實現了1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-羧酸硝化反應。結果表明，在此條件下，在35分鐘內，以73%的得率和5.5克/小時的產率得到了較好的控制。該反應器因其體積小、比表面大、熱量傳遞快等優點，可將反應維持在90℃左右，避免了高溫時產生的副反應。

02

氟化工藝

氟化是將氟原子引入到化合物分子中的一種化學反應，所涉及到的工序稱為氟化法。其危險特征是：反應物有爆炸和燃燒的危險；氟化氫是一種強烈的放熱反應，如果不能將反應的熱迅速排放出去，很容易造成極高的溫度和壓力，從而引起設備的爆炸；大部分的氟化物由于其腐蝕性和毒性較大，在生產、儲存、運輸、使用等過程中，由于泄漏、使用不當或其它原因，極易引起事故。以氟元素作為氟源，具有較高的原子經濟性，但由于反應過程激烈，放熱嚴重，常規釜式反應器很難實現。

03

加氫工藝

加氫是向有機物分子中添加氫原子而發生的一種反應，加氫反應的過程稱為加氫，其危害特征為：所用物質存在易燃易爆性，氫氣爆燃臨界值在4%-75%，易燃、易爆特征明顯。氫氣是一種劇烈的放熱反應，當氫氣與鋼水接觸時，鋼水中的碳分子很容易與氫氣發生反應，形成碳氫化合物，導致鋼水裝置的強度下降和氫脆；催化劑在再生、激活時容易發生爆燃；由于加氫過程中產生的氫氣及其它不完全的雜質，使其在加氫過程中容易引起火災、爆炸等事故。有人在250 psi（1.7 MPa）的反應壓力下，利用克拉布特雷（Crabtree）催化劑，對烯烴的均相催化加氫反應進行了研究。這種方法可以精確地控制氫氣的含量，文獻所提及的所有底物在93s的停留時間內均能達到定量轉化。

04

重氮化工

藝胺與亞硝酸在較低的溫度下發生反應，從而形成重氮化合物，其危害特征是：重氮化合物在較高的溫度下，尤其是含硝基團的重氮化合物，在常溫下也會發生裂解。部分重氮化合物在干燥條件下具有較高的反應活性和穩定性，在加熱或摩擦、撞擊作用下會產生裂變，甚至產生爆炸。亞硝酸鈉是一種在175°C左右就會分解的無機氧化物，它和有機物質反應會引起火災和爆炸。反應物存在易燃、易爆等危險。本項目提出一種三元連續流動的重氮化過程，既能避免重氮鹽-胺偶合副反應的產生，又能有效地抑制并聯副反應中的酯基水解，是一種可供參考的連續流動反應技術。

05

光氣及光氣化工藝

光氣及光氣化過程中，包括了光氣的生產工藝和由光氣生產光氣化產物的工藝路線。該過程的危害特征是：光氣是一種毒性很強的氣體，在儲存、運輸和使用過程中，一旦發生泄漏，就會導致大范圍的污染和中毒事故。有爆炸危險的反應介質；氯化氫是一種腐蝕性很強的副產物，在生產過程中極易引起設備或管道的泄漏，從而導致工作人員中毒。這種方法可以在現場根據需求來生產光氣，解決了光氣的儲存和運輸問題。與此同時，用于反應的硅基表面有一層氧化膜，能夠抵抗腐蝕性氣體（生成的HCl）的腐蝕，起到了保護作用。在此反應器內，氯和環己胺得到了充分的轉化。這一技術能夠保證光氣和光氣化過程的安全性。

06

氯化工藝

氯化反應指的是將氯原子引入到化合物分子中的反應，含有氯化反應的工藝被稱為氯化工藝，主要有氯化取代、加成氯化、氧氯化等。這種方法的危害特征是：

（1）氯化反應是一個放熱的過程，特別是在高溫條件下，反應更加激烈、快速、放熱更多；

(2)大部分使用的原材料都是易燃和易爆的；

(3)通常使用的氯化劑中，氯是一種毒性很大、氧化能力很強、貯存壓力很大的化學物質，大部分的氯化法都是以液氯為原料，首先蒸發后進行氯化，一旦泄露，就會有很大的危險；

(4)氯氣中含有氧氣和三氯化氮等雜質，在使用時極易造成危害，尤其三氯化氮積聚后，極有可能引起爆炸；

(5)所產生的氯化氫氣在水中具有很強的腐蝕性；

(6)含氯反應后的廢氣有可能生成易燃的混合氣體。有學者采用30%的鹽酸作氯化劑，取代對環境無害的二氯亞砜，三氯化磷，五氯化磷，使用對環境無害的氯化劑，使用連續流動式反應器，在高溫高壓下，將正丁醇，如烷基醇，在15分鐘內，反應的產率為85%-87%。

總之，盡管流動化學在過去的數十年里得到了很大的發展，但是在制藥工業中，仍然是以間斷或半間斷的方式進行的。隨著我國制藥和化工安全需求的提高和綠色化學的推廣，具有連續化、自動化和智能化特點的流動化學技術必將是制藥和化工的發展趨勢。

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