延長AI療程對于部分患者人群獲益顯著，但需綜合考慮療效與毒性的平衡。

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，約占所有女性癌癥的25% [1,2] 。其中，激素受體陽性（HR+）乳腺癌約 占 60%-70%，內(nèi)分泌治療（ET）作為其核心治療手段可顯著改善患者預(yù)后 [3,4] 。對于經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的I-III期、可手術(shù)的HR+早期乳腺癌患者， 盡管 輔助 ET 如他莫昔芬 （ TAM） 或芳香化酶抑制劑 （ AI） 可 顯著 降低15年乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn) [ 5 ] 。然而，超過50%的HR+患者 在 5年ET 治療 后仍面臨復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) [ 6 ] 。

既往研究 表明，延長ET可 能 進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率和死亡率 [ 7 , 8 ] ，但延長治療的最優(yōu)人群及療程仍存爭議。 基于此背景， 一項(xiàng)近期發(fā)表在 BMC Women ’ s Health 雜志的研究中， 通過系統(tǒng)評價(jià)與隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的薈萃分析評估 了 初始輔助ET后不同AI延長 治療時(shí)長 的療效差異，為絕經(jīng)后HR+早期乳腺癌患者的個(gè)體化延長治療策略提供 了重要 循證依據(jù) [9] 。

圖1 研究標(biāo)題

研究設(shè)計(jì)與方法

■ 文獻(xiàn)檢索方法

研究遵循PRISMA聲明進(jìn)行報(bào)告、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估及薈萃分析 [16] 。 研究者 于2022年5月通過PubMed、Web of Science、Ovid、Scopus、EmBase及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)RCT。檢索策略結(jié)合自由詞與主題詞，關(guān)鍵詞包括“乳腺癌” 、 “絕經(jīng)后” 、 “治療時(shí)長” 、 “芳香化酶抑制劑” 、 “他莫昔芬”及“隨機(jī)對照試驗(yàn)”。

■ 納排標(biāo)準(zhǔn) 及篩選 流程

納入標(biāo)準(zhǔn) ： （ 1） 英文發(fā)表的RCT； （ 2） 研究對象為接受3-5年輔助 ET （ TAM 和/或 AI ）且無復(fù)發(fā)的患者； （ 3） 干預(yù)措施：試驗(yàn)組延長 ET 至5-6年，對照組維持2-3年； （ 4） 主要終點(diǎn)為無病生存期（DFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）及不良事件； （ 6） 提供完整 研究 數(shù)據(jù)。 排除標(biāo)準(zhǔn) ：（ 1） 非 RCT ； （ 2） 存在顯著偏倚風(fēng)險(xiǎn)（如發(fā)表偏倚、選擇偏倚、數(shù)據(jù)提取偏倚、時(shí)間滯后偏倚及報(bào)告偏倚）； （ 3） 延長治療未采用 AI ； （ 4） 初始輔助 ET 時(shí)長超過5年； （ 5） 文獻(xiàn)檢索期間未發(fā)表結(jié)果。

通過數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)后，去除重復(fù)記錄，并排除綜述、會議摘要、研究更新及薈萃分析。 隨后由 兩名研究者獨(dú)立篩選剩余文獻(xiàn)的標(biāo)題與摘要，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。最終納入文獻(xiàn)由第三位研究者裁決爭議。

圖2 研究篩選流程圖

■ 數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括： （ 1） 基本信息：作者、發(fā)表日期及類型； （ 2） 研究對象：樣本量、研究設(shè)計(jì)、隨訪時(shí)間、中位年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)狀態(tài) 、 HR狀態(tài)及 HER2狀態(tài)； （ 3） 干預(yù)措施：試驗(yàn)組與對照組治療方案； （ 4） 結(jié)局指標(biāo)：主要終點(diǎn)（DFS）、次要終點(diǎn)（OS及不良事件）。

■ 統(tǒng)計(jì)分析

采用STATA 16.0和RevMan 5.4 軟件 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 結(jié)局 指標(biāo)包括DFS、OS及不良事件 等 。DFS亞組分析基于腫瘤大小（<2 cm/≥2 cm）、淋巴結(jié)狀態(tài)（ - / + ）、 HR 狀態(tài)（ER+/PR+或ER+/PR?）、HER2狀態(tài)（ - / + ）及化療史（是/否） 進(jìn)行分層 。風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其95%置信區(qū)間（CI）用于評估DFS、OS及延長治療亞組效應(yīng)；相對危險(xiǎn)度（RR）用于分析不良事件。通過I2統(tǒng)計(jì)量及P值評估異質(zhì)性（P<0.1或I2>50%視為顯著異質(zhì)性），異質(zhì)性較低時(shí)采用固定效應(yīng)模型。采用漏斗圖及Egger檢驗(yàn)（STATA 16.0）評估發(fā)表偏倚。

研究結(jié)果

通過計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫 后 ，共 搜索出 5,794篇文獻(xiàn)。經(jīng) 過 去重 并 排除綜述、會議摘要、研究更新及薈萃分析后， 共 56篇文獻(xiàn)進(jìn)入標(biāo)題與摘要初篩。進(jìn)一步閱讀全文后，52篇因不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)被剔除，最終納入4項(xiàng)大型RCT，共包含8,748例患者。納入研究的基本特征見表1。所有研究均通過Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具 進(jìn)行了 評價(jià)，結(jié)果顯示隨機(jī)分組完整、數(shù)據(jù)報(bào)告充分，文獻(xiàn)質(zhì)量均為A級（低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，圖 3） 。

表1 納入研究特征

圖3 研究質(zhì)量評估

■ 主要終點(diǎn)：DFS

四項(xiàng)RCT均報(bào)告了DFS的HR及95%CI。 薈萃 分析顯示：

• 總體DFS ： 延長 ET時(shí)長 顯著改善 了患者 DFS（HR=0.89，95%CI ， 0.82 - 0.97，P=0.03；Z=2.22，P<0.05），尤其當(dāng)治療時(shí)長從5年延長至7 - 8年時(shí)，DFS改善更顯著（HR=0.82，95%CI ， 0.73 - 0.93，P=0.002；Z=3.14，P<0.05）。

• ET時(shí)長 延長至10年的 治療 效果 ：治療時(shí)長從7 - 8年延長至10年時(shí)，DFS無顯著改善（HR=0.97，95%CI ， 0.85 - 1.10，P=0.607；Z=0.51，P>0.05）。

• 異質(zhì)性分析 ：總體DFS分析無顯著異質(zhì)性（P=0.24，I2=29.1%，采用固定效應(yīng)模型）。

DFS亞組分析 結(jié)果顯示， 延長治療 時(shí)長從5年 至7 - 8年 能夠顯著改善以下患者的DFS ：

• 腫瘤 大小 ： 腫瘤 ≥2 cm 患者的 DFS改善顯著（HR=0.69，95%CI ， 0.49 - 0.98；圖 5 A）。

• HR 狀態(tài) ：ER+/PR+患者DFS改善更顯著（HR=0.77，95%CI ， 0.67 - 0.89；圖 5 B）。

• HER2狀態(tài) ：HER2 - 患者DFS改善顯著（HR=0.44，95%CI ， 0.22 - 0.89），而HER2 + 患者改善幅度較小（HR=0.85，95%CI ， 0.74 - 0.97；圖 5 C）。

• 化療史 ：既往接受化療的患者DFS改善顯著（HR=0.80，95%CI ， 0.68 - 0.95；圖 5 D）。

圖4 DFS亞組分析（A：腫瘤大小分組；B：激素受體分組；C：HER2狀態(tài)分組；D：化療分組）

■ 次要終點(diǎn)：OS 及安全性

四項(xiàng)RCT均報(bào)告 了 OS 數(shù)據(jù) 的HR及95%CI， 薈萃 分析顯示：

• 總體OS ：延長治療未顯著改善OS（HR=0.94，95%CI ， 0.83 - 1.05，P=0.30；Z=2.22，P>0.05；圖3B）。

• 敏感性分析 ：通過剔除低質(zhì)量研究、更換統(tǒng)計(jì)模型（如隨機(jī)效應(yīng)模型）驗(yàn)證結(jié)果穩(wěn)健性，未發(fā)現(xiàn)顯著差異。Egger檢驗(yàn)（P=0.47）提示無發(fā)表偏倚。

安全性方面， 延長 ET 至7 - 8年顯著增加 了 以下不良事件（AEs） 發(fā)生 風(fēng)險(xiǎn)：

• 關(guān)節(jié)痛 （RR=1.14，95% CI: 1.06 - 1.23） ；

• 骨質(zhì)疏松 （RR=1.44，95%CI ， 1.07 - 1.93） ；

• 骨折 （RR=1.36，95%CI ， 1.01 - 1.84） 。

此外， 治療延長至10年時(shí)，骨質(zhì)疏松（RR=1.68，95%CI ， 1.27 - 2.22）、骨折（RR=1.74，95%CI ， 1.38 - 2.19）及乏力（RR=1.74，95%CI ， 1.32 - 2.29）風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高（表2）。

表2 AEs發(fā)生率匯總分析

研究總結(jié)與展望

對于HR+早期乳腺癌患者，初始ET后的最佳延長治療時(shí)長仍存在爭議。本研究發(fā)現(xiàn)，初始輔助ET完成后將AI 治療 延長至7–8年可顯著改善DFS。然而，延長治療至10年時(shí)DFS未進(jìn)一步改善，OS亦無顯著獲益，可能與納入研究數(shù)量較少、隨訪時(shí)間不足導(dǎo)致長期生存數(shù)據(jù)缺失有關(guān)。 此外， 亞組分析表明，腫瘤≥2 cm、ER+/PR+、HER2 + 及既往接受化療的患者DFS改善更顯著，提示延長AI治療可能對高危復(fù)發(fā)患者更具臨床價(jià)值 ， 而早期患者（小腫瘤、淋巴結(jié)陰性）可能無需延長治療即可獲益充分。

盡管延長ET可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但臨床實(shí)踐需綜合考慮藥物毒性、患者依從性及長期生存獲益。當(dāng)前研究局限性包括納入RCT數(shù)量較少（僅4項(xiàng)）、部分試驗(yàn)DFS定義不明確或未報(bào)告HR，可能引入異質(zhì)性偏差；此外，初始ET時(shí)長差異（如5年 vs 其他療程）可能削弱結(jié)論普適性。盡管如此，本研究結(jié)果支持對 于 高?；颊撸[瘤≥2 cm、淋巴結(jié)陽性、 HR 雙陽性）在耐受良好前提下延長AI治療至7–8年，但需警惕骨密度下降等不良反應(yīng)，建議聯(lián)合雙膦酸鹽（如唑來膦酸）進(jìn)行骨骼保護(hù)。 未來 仍 需更多高質(zhì)量RCT明確延長治療的長期生存獲益，并探索預(yù)測標(biāo)志物（如多基因檢測）以優(yōu)化個(gè)體化治療策略，從而在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與控制毒性之間實(shí)現(xiàn)最佳平衡。

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