浙江
導讀
根據以往傳統認知以及從生物學角度來說，生男還是生女是由男性提供的精子決定的。隨著研究的深入，科學家們發現哺乳動物的性別決定由 Y 染色體上的
Sry這一關鍵基因調控，其表達受組蛋白甲基化等表觀遺傳機制影響，其中，JmjC 家族組蛋白去甲基化酶 KDM3A 通過去除
Sry位點的 H3K9me2 修飾激活轉錄，但該過程是否依賴鐵代謝尚不明確，或者說鐵代謝是否以及如何影響性別決定仍不清楚。
2025 年 6 月 4 日，日本大阪大學的研究團隊在國際頂尖期刊Nature發表了題為
Maternal iron deficiency causes male-tofemale sex reversal in mouse embryos的研究論文，該研究發現雌性小鼠懷孕時鐵缺乏，可能會導致攜帶 XY 染色體后代中一部分個體發育出卵巢，導致腹中小鼠胚胎從雄性 逆轉成 雌性，揭示了哺乳動物鐵代謝和性別決定之間的關聯。
圖 1 相關研究（圖源：[1]）
主要研究內容
1、鐵代謝通路在胚胎性腺中的特異性激活
研究人員發現，在小鼠胚胎性別決定期，鐵攝入基因
Tfrc、Scara5和亞鐵離子生成基因
Steap3、Slc11a2、Hmox1在性腺前支持細胞中顯著高表達，而鐵排泄基因
Slc40a1、Heph的表達則較低。單細胞測序分析結果顯示，人類 XY 性腺中 KDM3A 與鐵代謝基因在性別決定細胞中富集。
進一步的實驗發現，基于鐵螯合劑降低 XY 性腺細胞中的鐵含量可導致
Sry表達下降 80%，并且 90% 的細胞轉向卵巢分化。小鼠實驗結果也顯示，條件性敲除性腺體細胞的鐵攝入關鍵基因
Tfrc后，39 只 XY 小鼠中 7 只出現性別逆轉（雙卵巢或混合性腺），
Sry啟動子的 H3K9me2 富集也顯著增加。
圖 2 鐵代謝通路在胚胎性腺中被特異性激活（圖源：[1]）
2、母體鐵缺乏誘導胎兒性別逆轉
接下來，研究人員發現孕期母鼠口服鐵螯合劑 DFX 后，72 只 XY 子代中 5 只發育為雌性（雙卵巢或混合性腺），胚胎性腺中
Sry表達降至 60%。此外，長期低鐵飲食聯合
Kdm3a雜合突變時，43 只 XY 子代中有 2 只發生性別逆轉，這一實驗結果表明鐵代謝缺陷與表觀遺傳通路異常具有協同效應。
圖 3 母體鐵缺乏導致胚胎在子宮內發生性別逆轉（圖源：[1]）
3、鐵代謝與組蛋白去甲基化的功能偶聯
那么鐵代謝缺陷與表觀遺傳機制究竟有著怎樣的聯系呢？進一步的研究表明，鐵缺乏會降低 KDM3A 介導的
Sry位點 H3K9 去甲基化，而抑制 H3K9 甲基轉移酶 EHMT1-EHMT2 復合物可部分挽救
Sry的表達。轉錄組分析結果也顯示，鐵缺乏可導致 40% 的 KDM3A 靶基因下調，同時誘導鐵代謝基因，如
Tfrc、Hmox1等反饋性上調。這一結果提示機體內存在鐵穩態與表觀遺傳的調控回路。
圖 4 鐵缺乏消除
Sry基因的激活（圖源：[1]）
結語
本研究揭示鐵代謝通過為 KDM3A 提供必需輔因子亞鐵離子，進而驅動
Sry位點的組蛋白去甲基化，這是哺乳動物雄性性別決定的關鍵環節。反過來，如果母體缺乏鐵，則可通過損害胚胎性腺的鐵穩態，并協同遺傳易感背景（如
Kdm3a突變）誘導雄性向雌性性別逆轉。
因此，該研究揭示了鐵代謝與表觀遺傳在發育中的偶聯作用，表明了哺乳動物性別決定中鐵的關鍵作用。盡管本研究并未涉及缺鐵在人類妊娠中的影響，但這些發現也為人類性發育異常的病因學提供了新視角，同時還提示，孕期鐵營養干預可能對胎兒性別分化具有重要影響。
來源：丁香學術
注：本文僅作為文獻解讀，學術分享，不構成任何醫療建議！
參考文獻
[1] Naoki Okashita, et al., Maternal iron deficiency causes male-tofemale sex reversal in mouse embryos. Nature. 2025 Jun.
圖片 版權：各期刊 、圖蟲創意
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