澳洲母親凱瑟琳因自己四個孩子相繼猝死，被當成連環殺手并被判刑40年。免疫學家卡羅拉?維努埃薩通過基因測序和分子生物學實驗，發現致命的基因突變，證明嬰兒死因或為遺傳病。該案件對司法體系如何尋找科學證據有深遠影響。

撰文 | MaxTom

“四次猝死，不是謀殺是什么？”一位母親因四個嬰兒相繼夭折被定罪，日記里的自責字句成了“殺人動機”。她被判刑40年，直到某天，一疊基因檢測報告擺在法官面前……

四位嬰兒的猝死懸案

2003年在澳大利亞新南威爾士州，凱瑟琳·福比格（Kathleen Folbigg）的人生被四次嬰兒猝死徹底改寫。凱瑟琳的長子克萊布（Caleb）出生19天后，在睡夢中停止了呼吸。一年多后，次子帕特里克（Patrick）出生，某天深夜突發呼吸驟停，雖然被搶救過來，但4個月后悲劇重演。此后她又生了兩個女兒，長女莎拉（Sarah）在10個月大時夭折，次女勞拉（Laura）在一歲半時因不明原因離世。

前三份死亡證明均由同一位法醫簽署，措辭包括“嬰兒猝死綜合征（Sudden Infant Death Syndrome, SIDS；指表面上健康、不滿周歲的嬰兒發生不明原因死亡，通常發生在睡眠期間，病因尚不明確）”和“自然原因待查”。直到第四例發生，法醫才在報告中寫下“家族性猝死模式需進一步調查”。

然而，由于悲劇多次發生，她被自己的丈夫指控，被當成澳洲最殘忍的連環嬰兒殺手。2003年，陪審團在“罕見事件連續發生即屬反常”的觀念下，判處凱瑟琳三項謀殺罪、一項過失殺人罪成立并處以40年監禁。

檢方的指控構建在雙重“經驗證據”之上。一是多次作為專家證人的英國兒科醫生羅伊·梅多（Roy Meadow）提出的“梅多定律”：一次SIDS是悲劇，兩次值得懷疑，三次就是謀殺，除非另有證明其并非謀殺。他曾在其他嬰兒猝死案中作證說：“默認排除自然病因，同一家庭發生三次以上嬰兒猝死的概率為7300萬分之一。”這個數字還被媒體大肆宣揚，暗示嬰兒猝死并非自然原因。二是凱瑟琳的私人日記，其中“我不配做母親”“上帝在懲罰我”等語句被斷章取義，刻畫出一位心煩意亂且心懷惡意的母親形象，最終日記被視為認罪自白。

不過，控方始終未解釋為何四個嬰兒表現出不同的臨床特征：克萊布有先天性喉軟化癥，帕特里克死亡伴隨癲癇發作，莎拉去世前患有咳嗽并服用了抗生素，勞拉有輕度的心肌炎且去世前曾出現呼吸道感染。

而所謂“7300萬分之一”的統計結論存在根本性錯誤，因為它建立在“兩次嬰兒猝死事件相互獨立且無關聯”的假設基礎上。若首個嬰兒猝死由遺傳基因缺陷或家庭環境風險因素引發，則后續發生的猝死事件極有可能源于相同致病因素，即此類事件并非統計學上的獨立隨機事件。

由于英國皇家統計學會的發聲，曾被奉為權威的“梅多定律”被重新審視，梅多參與作證的多起案件判決也陸續得到司法層面的修正。現在來看，僅憑“梅多定律”和凱瑟琳的私人日記就將人定罪是十分荒謬的。但受限于當時的醫學水平很難找出新的證據。

正如《澳大利亞醫學雜志》（MJA）在社論中指出：“司法系統用統計學公式替代了分子生物學調查，將復雜的遺傳異質性簡化為‘非自然即人為’的二元判斷。”當時，主流的醫學和法律框架并未將基因檢測視為解釋這類死亡案件的有效方法，而是專注于統計假設和間接證據。

尋找隱藏的基因證據

2018年，也就是凱瑟琳入獄的第15年，澳大利亞國立大學的免疫學家卡羅拉·維努埃薩（Carola Vinuesa）接到了前學生大衛?華萊士（David Wallace）的求助。大衛向她講述了凱瑟琳法律團隊對提交給陪審團的證據的擔憂，他們認為這些證據是間接的、有誤導性的，并非謀殺的確鑿證據。大衛并未參與此案，但他在法學院期間研究過這個案件。他聯系到卡羅拉，想知道是否存在潛在的遺傳因素可以解釋這些嬰兒的突然死亡。

免疫學家卡羅拉·維努埃薩，她專注于研究自身免疫性疾病中的人類遺傳變異。丨圖源：參考資料[3]

卡羅拉在基因組測序方面擁有重要的研究成果，她曾在克里斯托弗·古德諾（Christopher Goodnow）教授的免疫基因組實驗室進行大規模基因篩查，研究哪些突變導致小鼠產生自身免疫反應。她發現有幾個基因是自身免疫的調節因子。例如，roquin突變會導致動物出現嚴重的狼瘡樣自身免疫性疾病。

卡羅拉同時擁有醫學背景，當看到嬰兒死亡時所記錄的心肌炎、癲癇和呼吸道感染等情況時，她產生了懷疑：并非因為一個家庭中出現四起死亡事件的概率低得離譜，而是因為這些死亡似乎極有可能是由基因突變導致的。卡羅拉的醫學直覺源自雙重線索：其一，通過調查發現，凱瑟琳本人童年頻繁暈厥、父親有心源性猝死的家族史，暗示可能存在的遺傳性離子通道有關的疾病；其二，四個孩子的癥狀表現各不相同，卻均指向“系統功能紊亂”，例如莎拉的心臟電活動異常、帕特里克的神經突觸發育缺陷可導致癲癇，恰是單基因病常見的多器官表現。

因此，卡羅拉認為，對凱瑟琳家庭進行基因檢測，或許能找到可能存在的“致命信號”。而且，基因檢測已不再遙不可及。2003年，耗資38億美元的國際合作項目“人類基因組測序計劃”宣告完成，單次全基因組測序成本高達千萬美元。20年間，遺傳學研究經歷技術革命，基因測序技術以“超摩爾定律”速度迭代，通量呈指數級提升，單次全基因組測序成本已降至數百美元。

卡羅拉與凱瑟琳的法律團隊以及其他科學家合作，他們從新生兒篩查卡、口腔拭子、肝組織冰凍切片和成纖維細胞系中獲得了母親和4個孩子的DNA，對母親以及克萊布、帕特里克和莎拉進行了全基因組測序（Whole Genome Sequencing，WGS），對勞拉則進行了全外顯子組測序（Whole Exome Sequencing，WES）[1]。

全外顯子組是人類基因組中承載核心功能的關鍵區域集合，涵蓋基因表達的編碼序列。人類基因組總長約30億個堿基對，而其中蛋白質編碼基因（即外顯子）僅占全基因組的1.5%，包含2.1萬個蛋白質編碼基因；也就是說，這里是直接決定蛋白質結構和功能的“核心地帶”。全外顯子組測序的核心優勢在于其對編碼區變異的“深度凝視”，遺傳學研究表明，絕大多數遺傳病的致病機制與外顯子區域變異密切相關，約85%的致病性基因變異集中于外顯子區域，因此檢測外顯子區域對于理解疾病發生具有重要的生物學意義。

通過液相探針捕獲技術，WES能將目標區域的測序深度提升至200X（每個堿基平均被測200次）以上，即使是豐度僅5%的鑲嵌突變也能被識別。與傳統的短串聯重復序列（STR）分型技術相比，WES實現了法醫遺傳學的維度升級，前者如同“指紋比對”，解決“是否為某人所為”；后者則是“病理解碼”，回答“為何會發生”。

致命的鈣信號“定時炸彈”

卡羅拉及研究團隊在凱瑟琳及其女兒莎拉、勞拉的基因組中均檢測到攜帶CALM2-G114R基因突變——鈣調蛋白病（Calmodulinopathy）的致病因素。鈣調蛋白病是一種罕見疾病，由三個鈣調蛋白基因（CALM1、CALM2或CALM3）中的一個致病性變異引起，可導致危及生命的心律失常。作為鈣調蛋白編碼基因家族成員，CALM2基因負責調控心肌細胞內的鈣離子穩態，其編碼的鈣調蛋白通過精確控制鈉離子通道活性維持心臟電生理節律。

G114R突變的生化和電生理研究表明，它通過損害鈣調蛋白（CaM）功能引發心臟病變。鈣調蛋白是調控心臟鈣離子通道的核心分子，其異常直接影響兩種關鍵通道：①CaV1.2通道：突變削弱鈣調蛋白的鈣離子感知能力，導致鈣依賴性失活（CDI）功能部分受損，可能引發輕度長QT綜合征（LQTS），表現為心臟復極延遲；②RyR2通道：突變顯著破壞鈣調蛋白對RyR2的調控，導致舒張期鈣離子異常釋放，這與兒茶酚胺敏感性室速（CPVT）和特發性室顫（IVF）的病理機制一致。總之，G114R突變對參與心臟興奮-收縮偶聯的兩個關鍵鈣通道CaV1.2和RyR2的鈣結合和調節具有有害影響，并可能導致一定的臨床后果。

功能性鈣調素變異（G114R）丨來源：參考資料[1]

盡管女兒們和凱瑟琳都有這種突變，但母親的癥狀較為輕微，她稱自己在運動后偶爾會昏厥，而未出現致命性心律失常，提示可能存在亞臨床異常但未達致命程度。此外，可能存在修飾基因補償了鈣調蛋白功能缺陷，減輕了臨床癥狀。科學家們發現，鈣調蛋白變異在不同個體中可能有不同的臨床表現，即使是在同一個家庭中也是如此。功能研究顯示，CALM2-G114R突變使Nav1.5鈉通道結合親和力增強3倍，而新生兒心肌細胞因肌漿網鈣緩沖系統未成熟，對延長鈉通道開放的鈣調蛋白異常更為敏感。這也解答了為什么同樣的突變母親耐受但嬰兒卻致死。

兩位女兒從母親處遺傳了這一突變，功能研究顯示該變異可能引發致命性心律失常或心源性猝死。結合臨床記錄：莎拉曾因呼吸道感染服用抗生素，勞拉接受過撲熱息痛與偽麻黃堿治療。研究人員推測突變與藥物的潛在協同作用，共同導致了兩名女嬰的自然死亡。

母親攜帶CALM2 G114R雜合突變，通過常染色體顯性遺傳方式將突變傳遞給兩個女兒，每個孩子繼承突變等位基因的概率為50%。對母親的唾液、口腔拭子測序未檢測到體細胞嵌合現象，但無外祖父母的DNA樣本，故無法確定突變是遺傳自祖輩還是源自自身生殖細胞的新發突變。

G114R和G114W CALM突變的家族系譜圖丨來源：參考資料[1]

為了證明這種變異具有致心律失常的特性，卡羅拉聯合一個國際團隊實驗證明，這種變異和另外兩種已知的鈣調蛋白致病性變異一樣，會影響對調節心臟收縮至關重要的鈣通道的功能。這也是首次通過分子生物學證據揭示遺傳變異在家族性嬰兒猝死中的致病作用，相關成果發表于EP Europace雜志。

在凱瑟琳的兩個兒子體內，研究團隊未檢測到CALM2突變，但發現了基因指紋，表明他們攜帶了巴松管基因（Bassoon，BSN）中潛在的致病性錯義變異。雖然他們沒有進行后續分析來確定這些罕見變異是否在他們的死亡中起到了因果作用，但對小鼠的研究表明，這個基因中的變異可導致早發性致死性癲癇。這些癥狀與帕特里克生前的臨床癥狀高度吻合。卡羅拉說道：“僅僅通過證明兩個女兒攜帶了會導致她們猝死的致心律失常變異就足夠了。”她還指出，已有足夠的臨床證據表明，兩個男孩死于自然原因。

基因證據平反司法冤案

2021年3月，凱瑟琳的法律團隊提交了一份由包括卡羅拉和兩位諾獎得主（Peter Doherty和Elizabeth Blackburn）在內的90多名科學家簽名的請愿書：根據法醫病理學及遺傳學等的最新進展，提出凱瑟琳無罪的合理可能性。他們請求新南威爾士州州長赦免凱瑟琳，并辯論道：“用于給凱瑟琳定罪的證據是間接證據，而CALM2基因變異很可能是莎拉和勞拉的死因”。（2022年，聯名請愿的科學家和醫生超過150位。）

這次請愿和發表的研究讓司法調查得以重啟，最終，他們成功了！2023年6月，在服完40年刑期的20年后，凱瑟琳獲釋出獄。

這個案件的核心爭議凸顯了司法證明與醫學臨床標準的本質差異。在分析這個案件的基因數據時，卡羅拉及其團隊面臨一些科學家的反對意見，這些科學家認為應該使用由美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）制定的嚴格框架，來確定基因變異具有致病性的可能性。對此，卡羅拉表示：“司法證明與臨床診斷存在根本性區別。舉個例子，在臨床病例中，診斷結果會直接影響一位女性是否應該接受乳房切除術。”醫生希望在采取極端干預措施之前，對于基因突變是否會導致癌癥擁有高達90%或更高的確定性。

卡羅拉繼續解釋道：“在刑事案件中，我們尋求的不是臨床級別的確定性，而是基于科學證據的合理懷疑，即一個突變是否存在合理可能性導致兒童死亡，這并不會導致臨床實踐，我們不能使用臨床診斷中所采用的那種嚴格框架。”

在這起案件中，卡羅拉具有極高的韌性，因為她非常清楚自己認為正確的事情，并且愿意為之奮斗，“對我來說，努力證明科學能夠解決社會中的重大問題非常重要。”回顧這場漫長的科學抗爭，卡羅拉說：“凱瑟琳得以獲釋并不容易。為了走到這一步，我們經歷了五年時間、兩次法律調查，還扛住了諸多反對意見。” 正因為卡羅拉清晰界定了司法證明與臨床醫學的邊界，最終讓科學在法庭上發揮了應有作用。

遺傳學給司法的啟示

在刑事偵查與司法實踐中，遺傳學與法醫學的深度融合正引發變革。

凱瑟琳案件揭示了罕見基因變異在洗清冤案中的關鍵作用。卡羅拉與合作者的研究通過分子證據構建了“遺傳變異-生理機制-死亡表型”的因果鏈條，為同類案件提供了基因測序介入司法調查的范式，推動了法醫鑒定從間接推測轉向精準分子診斷。他們在論文中特別指出，對于依賴間接證據定罪的殺嬰案件（SUD，Sudden Unexplained Death），應將全外顯子組/全基因組測序（WES/WGS）納入標準化尸檢流程。

傳統法醫DNA分析依賴短串聯重復序列進行身份識別，而新一代測序技術（Next-generation sequencing，NGS）的普及正突破這一局限。2023年美國國家司法研究所（National Institute of Justice）的報告指出，NGS可同步分析單核苷酸多態性（Single-nucleotide polymorphism，SNP）、線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）等數千個遺傳標記，甚至從降解或混合樣本中還原完整基因圖譜[2]。例如，便攜式測序儀已實現現場DNA分析，為災害現場或偏遠地區的物證檢測提供實時支持。這些技術進步為死因推斷、疾病風險評估提供了分子層面的證據鏈。2023年以來，國際研究已鑒定出數百個與猝死相關的罕見變異，涉及心臟離子通道基因（如SCN5A）和神經發育基因（如Bassoon）[3]。這類研究不斷推動法醫病理學從形態學觀察轉向分子機制闡釋。對于傳統尸檢無法明確死因的案件（如SIDS、不明原因猝死），基因檢測可揭示遺傳易感性，避免將自然發生的疾病誤判為他殺。然而，變異致病性的判定仍存挑戰，約30%的“疑似致病”變異在跨種族人群中其實是良性（即無害的），這也凸顯了建立多元化參考數據庫的必要性。

同時，考慮到隱私保護與技術濫用風險，遺傳學在法醫學中的擴張引發了深層倫理爭議。2023年，基因檢測公司23andMe因數據泄露事件被起訴，暴露了個人基因信息的安全隱患。更復雜的是“家族DNA搜索”，這種方法雖破獲多起懸案，卻引發對無辜親屬基因權的侵犯爭議。此外，法醫數據庫中存在的種族偏差（如非洲裔樣本較少）可能導致誤判風險。

但總的來說，凱瑟琳案件的反轉，是基因科學與司法理性的雙重勝利：不僅改寫了司法對“嬰兒猝死綜合征”的認知，更預示著遺傳學將在未來法醫學中承擔更核心的角色，從精準溯源死因到重構證據邏輯，其影響涵蓋技術創新、倫理規范與法律體系的多重維度。當DNA密碼打破“梅多定律”的統計迷信，當分子證據重塑“有罪推定”的司法邏輯，我們看到的不僅是一起冤案的昭雪，更是科學方法論對傳統司法范式的深度賦能。

在基因的浩瀚海洋中，每一個看似微小的變異，都可能是解開生命謎題的關鍵坐標，而科學的價值，正在于永不放棄對真相的打撈。

參考資料

[1] Brohus M,Arsov T,Wallace D A,et al. Infanticide vs.inherited cardiac arrhythmias[J]. EP Europace,2021, 23(3):441-450.

[2] National Institute of Justice. (2023).Landscape Study of Next Generation Sequencing Technologies for Forensic Applications. https://forensiccoe.org/report-2023-dna-ngs-tech/

[3] The Scientist. (2023).Searching for the Rare Variants in a Genetic Haystack. https://www.the-scientist.com/searching-for-the-rare-variants-in-a-genetic-haystack-72009

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