前言

在2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，備受矚目的全球大型Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究1-2與MATTERHORN研究3-4均以Late Breaking Abstract（LBA）形式登場，并同步發表于國際著名臨床期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM），揭開了胃癌精準診療新篇章。值此學術盛典，醫脈通邀請西安交通大學第一附屬醫院吳胤瑛教授作為主持人，與日本國立癌癥研究中心Kohei Shitara教授、北京大學腫瘤醫院沈琳教授于ASCO會議現場參與中外圓桌訪談，從多視角解讀DESTINY-Gastric04與MATTERHORN研究數據，共探前沿進展與理念變革，為臨床診療提供更多啟示和思路，造福更多患者。

DESTINY-Gastric04研究：“胃”來可期，T-DXd有望重塑HER2陽性晚期胃癌二線治療格局

吳胤瑛教授

在本次ASCO大會上，DESTINY-Gastric04研究正式披露結果，Shitara教授，您作為DESTINY-Gastric04研究的Global PI，能否請您解讀其研究設計與主要分析結果？

Kohei Shitara 教授

日本國立癌癥研究中心

DESTINY-Gastric04是一項全球多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究，旨在比較抗HER2的抗體藥物偶聯物（ADC）T-DXd與雷莫西尤單抗+紫杉醇（RAM+PTX）用于HER2陽性胃癌及胃食管交界癌二線治療的療效。基于既往研究顯示，在接受曲妥珠單抗治療后，有40%-50%的患者會出現HER2表達丟失5，所以本研究入組患者需在使用曲妥珠單抗治療病情進展后活檢樣本仍顯示HER2陽性。

圖1. DESTINY-Gastric04研究設計

研究結果顯示，在主要終點總生存期（OS）方面，T-DXd組展現出具有統計學意義和臨床意義的顯著改善：中位OS達14.7個月，較RAM+PTX組的11.4個月延長了3.3個月（HR=0.70；95%CI：0.55-0.90，P=0.0044），達到了預設的顯著性統計閾值。值得注意的是，生存曲線在長期隨訪中表現出明顯的分離趨勢，T-DXd組的2年OS率翻倍（29.0% vs 13.9%），T-DXd可能為部分患者帶來持久的生存獲益。

圖2. DESTINY-Gastric04研究OS數據

在次要終點方面，相較RAM+PTX組，T-DXd組無進展生存期（PFS）顯著延長，中位PFS分別為6.7個月 vs 5.6個月（HR=0.74；95%CI：0.59-0.92，P=0.0074）。客觀緩解率（ORR）（44.3% vs 29.1%）與緩解持續時間（DoR）同樣明顯提升（7.4個月 vs 5.3個月）。

圖3. DESTINY-Gastric04研究的PFS數據

安全性分析顯示，兩組在嚴重不良事件（SAE）、治療中斷率及治療相關死亡率方面并無顯著差異。雖然T-DXd組患者間質性肺病（ILD）發生率為13.9%，但多數為1-2級，整體安全性特征與既往研究報道一致。

總的來說，DESTINY-Gastric04研究證明，T-DXd在OS方面較當前的二線標準治療方案具有統計學顯著性和臨床意義上的改善，同時PFS和ORR也均有顯著提升。這些結果支持T-DXd成為全球HER2陽性晚期胃癌和胃食管交界癌患者的二線標準治療方案，達到生存新高度，并為T-Dxd在胃癌更早期治療階段拓展應用提供了依據。

吳胤瑛教授

沈琳教授，請您結合DESTINY-Gastric04研究及DG系列既往數據，談談T-DXd的應用對中國晚期胃癌臨床診療格局將產生怎樣的影響？并結合臨床經驗，談談T-DXd用藥體會？

沈琳 教授

北京大學腫瘤醫院

基于DESTINY-Gastric06橋接研究6，中國已在臨床中使用T-DXd。在初期，我們確實對毒性問題存在一定顧慮，曾采用相對保守的5.4mg/kg劑量方案；然而隨后我們發現，絕大多數患者對6.4mg/kg的標準劑量表現出良好的耐受性，并且隨著臨床經驗的積累，特別是借鑒了日本及全球其他地區的經驗后，我們掌握并采取了更完善的不良反應管理策略，讓患者取得更好的用藥體驗。因此，當開展DESTINY-Gastric04研究時，我們對于藥物安全性的把握更為充分；從臨床經驗來看，二線治療患者的耐受性表現通常優于三線治療患者，這進一步增強了我們的信心。此外，DESTINY-Gastric04研究中，中國亞組分析結果與全球數據展現出高度的一致性1-2，提示DESTINY-Gastric04研究結果不僅將確立全球晚期胃癌二線治療新標準，也將成為中國胃癌臨床實踐的重要組成部分。

圖4. DESTINY-Gastric04研究的安全性數據

吳胤瑛教授

Shitara教授、沈琳教授，二位認為T-DXd在胃癌治療領域中未來應用前景如何？

Kohei Shitara 教授

日本國立癌癥研究中心

隨著T-DXd在晚期胃癌二線治療地位的確定，相關研究重心將轉向對一線治療的探索。既往DESTINY-Gastric03研究7采用了T-DXd 5.4mg/kg劑量聯合減量卡培他濱及帕博利珠單抗的方案，在保證療效的同時顯示出良好的安全性特征，奠定了重要基礎。基于此，全球多中心DESTINY-Gastric05研究正在積極推進中，旨在系統評估T-DXd聯合帕博利珠單抗、卡培他濱及其他化療方案等不同組合的療效差異。這項研究也是由沈琳教授作為指導委員會成員之一開展的，期待能有更多中國中心與中國患者參與這項重要研究，以確保治療方案在未來能更好地滿足中國患者的實際需求。

沈琳 教授

北京大學腫瘤醫院

在考慮T-DXd與其他藥物聯合使用時，需要特別重視安全性管理。從現有經驗來看，T-DXd單藥的安全性特征是可以接受的，但聯合用藥時可能需要考慮劑量調整，采用更溫和的治療策略來確保患者耐受。另外，在使用抗HER2治療時，出現進展的患者需要重新活檢，這是非常關鍵的。我們應持續關注HER2的表達情況，建立動態追蹤HER2狀態的監測體系、開發更精準的生物標志物檢測方法，并探索多種序貫治療策略。

Kohei Shitara教授

日本國立癌癥研究中心

沈琳教授

北京大學腫瘤醫院

現階段臨床實踐中，ctDNA檢測是評估HER2狀態的主要手段， ctDNA能檢測基因擴增情況，但無法直接評估蛋白表達水平。隨著檢測技術的進步，未來可能出現更多評估方法，例如利用循環腫瘤細胞（CTC）或細胞外囊泡（EV）的蛋白質譜等。另一方面，ctDNA檢測陰性并不能完全排除存在HER2表達的可能性，特別是IHC 2+的患者尤為突出。DESTINY-Gastric01研究對游離細胞群體進行了ctDNA檢測，結果顯示，即使在ctDNA陰性的患者中，T-DXd仍能達到約30%的應答率8。這表明治療效果不僅取決于患者的檢測結果，還與患者分子層面特征和藥物選擇密切相關。基于這些更完善的分子層面信息，或許可以制定更精準的治療策略。

MATTERHORN研究：不“胃”艱辛，首個展示長期獲益的胃癌圍術期免疫聯合化療方案，或將改變圍術期治療標準

吳胤瑛教授

除晚期胃癌之外，局晚期胃癌患者同樣是臨床關注熱點。本次大會上披露的Ⅲ期MATTERHORN研究，展示了度伐利尤單抗聯合FLOT化療方案用于胃癌圍術期治療的可行性，這一方案在EFS上的顯著獲益和積極的OS趨勢有望改寫胃癌圍術期持續20年僅化療方案可用的治療格局。Shitara教授，能否請您點評MATTERHORN研究設計、結果及其臨床價值？

Kohei Shitara 教授

日本國立癌癥研究中心

MATTERHORN研究（NCT04592913）是一項大型的全球、隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估PD-1單抗度伐利尤單抗聯合FLOT對比安慰劑聯合FLOT用于可切除胃癌和胃食管交界處癌（GC/GEJC）患者圍術期治療的療效和安全性。此前中期結果已證實度伐利尤單抗聯合FLOT方案圍術期治療可顯著改善pCR率，提升達12%（19% vs 7%，p<0.001），本次ASCO大會披露了其主要終點無事件生存期（EFS）與次要終點OS的趨勢。

圖5. MATTERHORN研究設計

圖6. MATTERHORN研究pCR結果

MATTERHORN研究達到了預設的EFS終點。結果顯示，度伐利尤單抗+FLOT組2年EFS率高于安慰劑+FLOT組，分別為67%和59%；中位EFS顯著提升，分別為NR和32.8個月（HR 0.71，95% CI 0.58-0.86），隨著時間推移，KM曲線分離趨勢逐漸明顯。

圖7. MATTERHORN研究EFS數據

OS結果的KM曲線同樣逐漸分離。盡管數據尚不成熟，但2年OS率已有積極的改善趨勢，分別為76% vs 70%。本研究中HR分析相對復雜，因為在1年內兩組生存曲線存在交叉，之后再出現明顯分離，所以在第1年，HR接近1.0；但在1年后，HR降至0.67，提示部分患者能從圍術期免疫聯合化療中取得長期生存。

圖8. MATTERHORN研究OS數據

Kohei Shitara教授

日本國立癌癥研究中心

沈琳教授

北京大學腫瘤醫院

由于FLOT在亞洲并非標準治療方案，在部分國家患者入組前需先進行可行性測試，同時歐美國家地區入組情況較好，所以MATTERHORN研究中亞洲患者比例較低，約為20%。未能有中國患者入組很可惜。發布于《新英格蘭醫學雜志》的亞組分析結果顯示，亞洲患者展現出良好的獲益趨勢，因此MATTERHORN結果對亞洲患者具有重要的臨床指導價值。另外，TAP評分較低的亞組患者同樣有一致的獲益趨勢，或許在局晚期患者中，PD-L1表達水平與免疫治療療效不會呈強相關，但這還需進一步探索確認。

圖9. MATTERHORN研究亞組分析數據

吳胤瑛教授

結合KEYNOTE-585、ATTRACTION-5、MATTERHORN等多項關鍵Ⅲ期研究，二位教授認為應當如何優化胃癌圍術期治療長期獲益？

Kohei Shitara教授

日本國立癌癥研究中心

沈琳教授

北京大學腫瘤醫院

如何選擇化療方案是重要議題。針對圍術期化療，歐美通常采用三藥化療，如FLOT。而亞洲則以雙藥方案為主，如FOLFOX、SOX等。盡管FLOT的應用并不廣泛，但日本實踐經驗發現，只要篩選出合適的患者，并且在老年患者中調整劑量，FLOT方案對于亞洲患者仍是可行的。在MATTERHORN研究傳遞了FLOT方案聯合PD-1單抗帶來生存獲益的信息的前提下，未來或可開展不同化療方案聯合度伐利尤單抗用于圍術期治療的探索。

沈琳 教授

北京大學腫瘤醫院

MATTERHORN的研究結果令人振奮，除了選擇化療方案、篩選合適的患者，我們還需額外關注中國患者的療效與耐受性數據，或許我們可以結合現有臨床實踐情況開展一項橋接研究。希望能有機會與Shitara教授及其他國際研究者合作，共同開展MATTERHORN后續研究。

專家簡介

- 沈琳 教授 -

• 北京學者、北京市突出貢獻專家、國家重點研發計劃慢病專項首席科學家

• 消化腫瘤內科主任、I期臨床病區主任

• 實體瘤細胞與基因治療北京市重點實驗室主任

• 歷任北京大學腫瘤醫院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長

• 中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會主任委員

• 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會首屆主任委員

• 中國臨床腫瘤學會臨床研究專家委員會前任主任委員

• 中國臨床腫瘤學會胃癌專家委員會主任委員

• 中國抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員

• 中國女醫師協會副會長、臨床腫瘤專業委會主任委員

• 長期致力于消化道腫瘤精準治療與轉化研究、抗腫瘤新藥臨床研究

- Kohei Shitara 教授 -

• 日本國立癌癥研究中心東醫院消化道腫瘤科主任

• 日本胃癌治療指南編寫組成員

• 美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員

• 歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會員

• 日本內科腫瘤學會（JSMO）會員

• 日本臨床腫瘤學會（JSCO）會員

• 日本胃腸癌全國癌癥基因組篩查項目（SCRUM-Japan GI-SCREEN）研究協調員

- 吳胤瑛 教授 -

• 副主任醫師 醫學博士

• 西安交通大學第一附屬醫院腫瘤內科

• CSCO青年專家委員會委員

• CSCO免疫治療專家委員會委員

• CSCO膽道腫瘤專家委員會委員

• CSCO結直腸專家委員會委員

• CSCO神經內分泌腫瘤專委會委員

• 國家藥品食品監督管理局臨床試驗現場數據核查專家

• 中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會青委會委員

• 陜西省抗癌協會腫瘤生物治療青年委員會主任委員

• 陜西省抗癌協會神經內分泌腫瘤專業委員會副主任委員

• 陜西省抗癌協會抗癌藥物專業青年委員會副主任委員

• 陜西省抗癌協會綜合治療專業青年委員會副主任委員

參考文獻

1.Kohei Shitara, et al. Trastuzumab deruxtecan vs ramucirumab plus paclitaxel in second-line treatment of patients with human epidermal growth factorreceptor 2-positive (HER2+) unresectable and/or metastatic gastriccancer or gastroesophageal junction adenocarcinoma: Primaryanalysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study. 2025 ASCO LBA4002.

2.Shitara K, Van Cutsem E, Gümü? M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. Published online May 31, 2025.

3.Yelena Y. janjigian, et al. Event-free Survival (EFS) in MATTERHORN: a Randomized Phase 3 Study of Durvalumab plus 5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin and Docetaxel Chemotherapy (FLOT) in Resectable Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer (GC/GEJC). 2025 ASCO LBA5.

4.Janjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA, et al. Perioperative Durvalumab in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. Published online June 1, 2025.

5.Ignatov T, Gorbunow F, Eggemann H, Ortmann O, Ignatov A. Loss of HER2 after HER2-targeted treatment. Breast Cancer Res Treat. 2019 Jun;175(2):401–8.

6.Lin Shen, Ping Chen, Jin Lu, et al. Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.

7.Yelena Y. Janjigian, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03).2024 ESMO. 1401O.

8.Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.

ASCO大會

精彩資訊

編輯：Amaia

審校：Amaia

排版：Sophia

執行：Squid

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