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讓HER2低表達胃癌患者治療從“無解”到“有望”

撰文：小隱
審核專家：沈琳教授

引言

2025年5月30日至6月3日，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會在芝加哥隆重召開。北京大學(xué)沈琳教授團隊開展的ANCHOR III期研究[1]成功入選本次大會口頭報告（摘要號：LBA4012）。該項研究旨在探索維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗和化療/曲妥珠單抗一線治療HER2不同表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者療效。值此時機，醫(yī)學(xué)界開展「AI人文對話」策劃，特邀沈琳教授對此研究進行專業(yè)解讀。

圖1 沈琳教授匯報現(xiàn)場

維迪西妥單抗一線治療晚期胃癌，療效全面突破，覆蓋HER2高中低表達

▌研究背景

在I期臨床試驗[2]中，維迪西妥單抗（DV）+特瑞普利單抗（T）方案在HER2表達的胃或胃食管交界處（G/GEJ）癌二線及后線治療中顯示出令人鼓舞的療效和可控的安全性。

本研究首次報告了一項II/III期試驗的隨機II期部分結(jié)果，評估了DV+T+化療/曲妥珠單抗（C/Tra）方案在HER2陽性或HER2低表達的局部晚期/轉(zhuǎn)移性（la/m）G/GEJ癌患者一線治療中的療效和安全性。

▌研究方法

針對未經(jīng)治療的HER2過表達（IHC 3+或IHC 2+且FISH+）la/m G/GEJ癌患者，研究按1:1:1隨機分組：

• 試驗組1：接受DV（2.5mg/kg，每2周一次）+T（3.0mg/kg，每2周一次）+CAPOX方案[奧沙利鉑（OX）：130mg/m2，第1天；卡培他濱（CAP）：1000mg/m2，第1-14天；每3周一次]；

• 試驗組2：接受DV+T+Tra（起始劑量8mg/kg，隨后6mg/kg，每3周一次）；

• 對照組1：接受T+Tra+CAPOX方案。

圖2 HER2過表達隊列設(shè)計

針對HER2中低表達（IHC 1+或IHC 2+且FISH-）患者，研究設(shè)計分為兩個階段：

• 第一階段：按1:1隨機分為試驗組1（DV+T+CAPOX）或?qū)φ战M1（Tor+CAPOX）；

• 第二階段：按1:1:1隨機分為試驗組2（DV+T+減量CAPOX：OX 100mg/m2；CAP 750mg/m2）、試驗組3（DV+T+減量CAPOX：DV 2.0mg/kg）或?qū)φ战M2（T+CAPOX）。

圖3 HER2中低表達隊列設(shè)計

研究的主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點包括總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、緩解持續(xù)時間（DoR）和安全性。

▌研究結(jié)果

截至2025年2月7日數(shù)據(jù)截止日期，共納入51例HER2過表達患者和93例HER2中低表達患者。

圖4 患者基線特征

HER2過表達隊列

中位隨訪時間為13.2個月，數(shù)據(jù)顯示，試驗組2（n=17）展示出優(yōu)異的ORR，達82.4%，顯著優(yōu)于試驗組1（n=18，66.7%）和對照組1（n=16，68.8%）。在12個月PFS率方面，三組分別為：試驗組1（66.3%）、試驗組2（67.0%）和對照組1（53.6%），表明試驗組2在PFS方面同樣表現(xiàn)出更具優(yōu)勢的獲益趨勢。

圖5 HER2過表達隊列療效

HER2中低表達隊列

在中位隨訪時間為10.4個月的分析中，第一階段研究結(jié)果顯示，試驗組1的ORR較對照組1顯著提升24.2%，達到72% vs 47.8%（表1）。兩組的中位PFS分別為9.9個月（95% CI：5.8，NE）和7.2個月（95% CI：5.4，11.3）。

第二階段研究進一步表明，試驗組2（DV 2.5mg/kg劑量）的ORR優(yōu)于試驗組3（DV 2.0mg/kg劑量），分別為71.4%和66.7%，且中位PFS顯著延長（NR vs 8.3個月，95% CI：4.8，NE vs 2.4，NE）（表2）。

表1 HER2中低表達隊列：第一階段

表2 HER2中低表達隊列：第二階段

專家解讀

1、“維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗和化療/曲妥珠單抗一線治療HER2表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者”在2025 ASCO上已公布結(jié)果，能否請您分享一下研究設(shè)計之初基于怎樣的背景？

沈琳教授：

在臨床前PDX模型研究中，維迪西妥單抗展現(xiàn)出對HER2高中低表達模型的廣譜抗腫瘤活性，其療效主要依賴HER2表達水平而非基因擴增狀態(tài)，這一特性顯著區(qū)別于傳統(tǒng)抗HER2治療（需同時滿足高表達與高擴增）。基于此，中國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)其用于IHC 2+/3+的局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌患者，無需強制檢測FISH擴增。

其科學(xué)優(yōu)勢體現(xiàn)在兩方面：一是搭載的MMAE載荷具有紫杉類藥物類似機制；二是轉(zhuǎn)化研究證實，維迪西妥單抗能重塑HER2陽性人群的免疫微環(huán)境，與PD-1單抗聯(lián)用可提升ORR，與曲妥珠單抗聯(lián)用則通過表位互補增強腫瘤組織藥物滲透。

基于上述發(fā)現(xiàn)，我們創(chuàng)新設(shè)計了兩項II期平行研究：

• 針對HER2陽性傳統(tǒng)人群（IHC 3+/2+且FISH+），采用維迪西妥單抗+特瑞普利單抗+曲妥珠單抗+卡培他濱的四聯(lián)方案；

• 而對既往無靶向治療選擇的HER2中低表達人群（IHC 1+/2+且FISH-），探索維迪西妥單抗+CAPOX化療+特瑞普利單抗組合。

通過優(yōu)化劑量（保持ADC藥物的RP2D，調(diào)整化療強度），兩隊列均實現(xiàn)ORR提升≥20%、PFS顯著延長。這些數(shù)據(jù)不僅驗證了臨床前發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化價值，更推動了三期臨床策略：優(yōu)先針對臨床需求更迫切的HER2中低表達人群開展確證性研究，為胃癌精準(zhǔn)治療開辟新路徑。

2、基于此項研究的最新數(shù)據(jù)，您認(rèn)為這對局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者將帶來哪些實質(zhì)性改變？

沈琳教授：

傳統(tǒng)HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）胃癌患者僅占總體人群的12%-15%，治療選擇有限。目前針對HER2陰性患者的治療策略主要集中于PD-L1高表達人群的免疫治療或Claudin 18.2高表達人群的靶向治療，但這些方案均未能顯著改善患者生存預(yù)后。在胃癌治療領(lǐng)域，靶向治療與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用尚未取得突破性進展，且現(xiàn)有靶向治療覆蓋人群比例較低，存在巨大的未滿足臨床需求。

本研究突破性地將抗HER2治療聯(lián)合免疫治療的策略拓展至HER2中低表達（IHC 1+/2+）人群，使?jié)撛讷@益人群比例從原有的12%-15%提升至約30%，實現(xiàn)治療人群的倍增。初步研究數(shù)據(jù)顯示，該聯(lián)合方案在這一既往被認(rèn)為不適宜接受抗HER2治療的人群中展現(xiàn)出顯著療效，為靶免聯(lián)合治療開辟了新方向。這一創(chuàng)新不僅擴大了胃癌精準(zhǔn)治療的獲益人群，更為重要的是，為改善HER2中低表達患者的生存預(yù)后提供了全新治療選擇，具有重要的臨床意義。

3、我們注意到您與ASCO有著深厚的學(xué)術(shù)淵源。能否請您回顧一下最初參與ASCO的契機？這段經(jīng)歷對您后續(xù)的職業(yè)發(fā)展方向選擇產(chǎn)生了哪些影響？

沈琳教授：

中國腫瘤臨床研究的國際化發(fā)展歷程見證了我國醫(yī)學(xué)研究水平的顯著提升。回顧2002年首次參加ASCO會議時，我們主要以學(xué)習(xí)國際臨床研究經(jīng)驗為主。隨著2015年后國家醫(yī)藥政策的調(diào)整，我國研究者開始主導(dǎo)具有中國特色的臨床研究。

在胃癌和食管癌領(lǐng)域，得益于龐大的患者群體和豐富的臨床經(jīng)驗，我國研究者對這些疾病的認(rèn)知深度已居國際領(lǐng)先地位。通過開展基于臨床問題的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，我們在消化系統(tǒng)腫瘤研究方面形成了獨特優(yōu)勢。

近年來，隨著基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的協(xié)同發(fā)展，我國在該領(lǐng)域的研究已從最初的跟隨者逐步發(fā)展為國際領(lǐng)跑者。這一轉(zhuǎn)變僅用了短短五六年時間，研究水平提升之快令人矚目。以ASCO會議為例，從最初僅有零星的口頭報告，到今年總計70余項口頭報告，充分展現(xiàn)了我國臨床研究質(zhì)量的飛躍發(fā)展。作為這一歷史性發(fā)展的參與者和見證者，我們深感自豪。

專家簡介

沈琳教授

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

• 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任、I期臨床病區(qū)主任

• 實體瘤細(xì)胞與基因治療北京市重點實驗室主任

• 曾任北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會主任委員

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會首屆主任委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會臨床研究專家委員會前任主任委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會胃癌專家委員會主任委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會食管癌專家委員會副主任委員

• 中國女醫(yī)師協(xié)會副會長、臨床腫瘤專業(yè)委會主任委員

• 長期致力于消化道腫瘤精準(zhǔn)治療與轉(zhuǎn)化研究、抗腫瘤新藥臨床研究

參考文獻：

[1]Lin Shen,et al. 2025 ASCO. Abstract LBA4012.

[2]Yao X, Jiang J, Wang X,et al. A novel humanized anti-HER2 antibody conjugated with MMAE exerts potent anti-tumor activity. Breast Cancer Res Treat. 2015 Aug;153(1):123-33.

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本文來源：醫(yī)學(xué)界腫瘤前沿

責(zé)任編輯：Sheep

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