默沙東（MSD）公司今天宣布，其在研口服PCSK9抑制劑enlicitide decanoate（MK-0616）在三項3期臨床試驗中的前兩項取得積極結果，顯示該療法能有效用于治療正在接受降脂治療（包括至少使用他汀類藥物）的高脂血癥成人患者。enlicitide decanoate有望成為獲美國FDA批準的首款口服PCSK9抑制劑。

這次所公布的CORALreef HeFH與CORALreef AddOn皆為隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心3期研究。

• CORALreef HeFH旨在評估enlicitide decanoate與安慰劑相比在患有異合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人中的安全性和療效。主要終點包括第24周時患者的LDL-C水平與基線相較的平均百分比變化、出現一個或以上不良事件（AE）的受試者人數，以及因AE而中止試驗藥物治療的受試者人數。次要終點包括第52周時LDL-C較基線的平均百分比變化、第24周時非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白（a）的平均百分比變化。

• CORALreef AddOn則旨在評估enlicitide decanoate與依折麥布、bempedoic acid以及依折麥布與bempedoic acid聯合療法相比，在接受他汀治療的高膽固醇血癥患者中的療效和安全性。主要終點為第8周時患者的LDL-C水平與基線相較的平均百分比變化；次要終點包括non-HDL-C和ApoB與基線相較的平均百分比變化。

分析顯示，以上兩項試驗均成功達到主要終點和所有關鍵次要終點，與安慰劑或其他口服非他汀類藥物相比，enlicitide decanoate在降低患者的LDL-C水平方面具有統計學顯著性和臨床意義的改善。此外，在兩項研究中使用該療法患者的不良事件和嚴重不良事件（SAE）的發生率，與對照組相較在臨床上無顯著差異。

其他詳細數據暫未披露。這兩項研究計劃總共涵蓋17,000名患者，還包括正在進行的CORALreef Lipids和CORALreef Outcomes三期試驗。

默沙東此次的Enlicitide，與已獲批的單克隆抗體注射用PCSK9抑制劑機制相同，但將為患者提供口服替代方案。阿斯利康同領域的候選藥物是AZD0780，在3月的一項二期血脂異常研究中顯示可使膽固醇減半。

enlicitide如果順利獲批，將成為美國首個上市的口服PCSK9抑制劑。

目前，高膽固醇血癥市場主要由注射用PCSK9抑制劑主導，市場競爭激烈。已上市的藥物包括安進的依洛尤單抗、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗、諾華的英克司蘭（Inclisiran）在內的新型療法。以及其他中國本土企業研發的同類產品，如信達生物的托萊西單抗，康方生物的伊努西單抗、君實生物的昂戈瑞西單抗以及恒瑞醫藥的瑞卡西單抗等。

隨著獲批數量的增加，PCSK9抑制劑的市場規模不斷擴張。據公開資料，2024年依洛尤單抗、阿利西尤單抗和英克司蘭的銷售額總和達422.26億美元，其中依洛尤單抗銷售額進入20億美元行列。諾華的英克司蘭憑借“一針管半年”的長效機制2024年銷售額同比增長114%，達7.54億美元。2025年第一季度英克司蘭銷售額達2.57億美元，同比增長+72%，預計2025年全年其銷售額有望突破10億美元。

近年PCSK9抑制劑銷售情況

縱觀在研PCSK9抑制劑，口服、長效是研發大趨勢。其中在研的口服PCSK9抑制劑藥物類型多樣，涉及化藥、多肽。而長效PCSK9抑制劑的開發主要集中在siRNA療法。默沙東的enlicitide decanoate與前者們最大不同的是其為口服型，這提高用藥方便和依從性為后續商業化埋下差異化的可能性。

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