近年來，mRNA技術在腫瘤免疫治療領域展現出巨大潛力。然而，現有的 mRNA-LNP 癌癥疫苗研究多聚焦在增強抗原表達與免疫原性，其在誘導高質量腫瘤特異性CD8+ T細胞方面仍顯不足。研究表明，目前LNP遞送體系主要誘導IL-1β、IL-6和IFN-I等細胞因子，從而增強抗原特異性CD4?濾泡輔助性T細胞（Tfh）和B細胞反應。然而，IL-6等細胞因子可能抑制初始T細胞向效應T細胞的分化，而后者對于有效的抗腫瘤免疫應答至關重要。因此，選擇合適的佐劑是提升mRNA腫瘤疫苗療效與安全性的關鍵。

2025年6月6日，清華大學傅陽心/梁永團隊在Journal of Experimental Medicine在線發表了題為“Membrane-IL12 adjuvant mRNA vaccine polarizes pre-effector T cells for optimized tumor control”的研究成果。該研究開發了編碼膜型IL12（mtIL12）佐劑的新一代mRNA-LNP疫苗。該設計將mtIL12限制性表達在抗原呈遞細胞表面，在誘導強效腫瘤特異性T細胞應答的同時，有效規避了傳統IL-12帶來的全身性副作用。該研究與賓夕法尼亞大學Christopher A. Hunter、Drew Weissman通訊在《Science immunology》發表的論文“An IL12 mRNA-LNP adjuvant enhances mRNA vaccine–induced CD8 T cell responses”同日在線，提示了基于細胞因子的新型mRNA-LNP疫苗的重大潛力。

為篩選能增強mRNA疫苗誘導CD8+ T細胞反應的細胞因子，研究團隊測試了多種作用于CD8+ T細胞的強效因子，最終確定IL-12可顯著提升mRNA疫苗的抗腫瘤免疫反應。團隊首先構建了共表達分泌型游離IL12（sIL12）和腫瘤抗原的mRNA，證實加入sIL12編碼序列確實能顯著提升抗腫瘤效果，但也同時大幅增加了疫苗的全身毒性，引發小鼠體重下降和全身性炎癥因子風暴。

為進一步提高IL12作為佐劑的安全性，團隊對IL12編碼序列進行改造，在其C端連接跨膜結構域，成功將IL12錨定于被mRNA轉染的抗原呈遞細胞表面。這種膜型IL12（mtIL12）設計顯著降低了IL12的外周毒性，同時維持了與分泌型IL12 mRNA分子同等強力的抗腫瘤效力。由此，整合mtIL12編碼序列的mRNA成為一種高效且低毒性的mRNA疫苗新策略。

研究團隊深入探索了mtIL12疫苗的作用機制。通過細胞刪除實驗，證實其抗腫瘤作用主要依賴于CD8+ T細胞。進一步對免疫后淋巴結中抗原特異性T細胞進行scRNA-seq+scTCR-seq測序分析，發現注射mtIL12疫苗的引流淋巴結內產生了一群獨特的前效應T細胞（pre-effector T cell）。TCR克隆配對和擬時序分析（Pseudotime analysis）顯示，這群細胞是產生外遷性效應T細胞的源泉。這些效應T細胞高表達向腫瘤趨化的受體以及殺傷性效應分子。流式細胞分析證實，mtIL12疫苗誘導的抗原特異性T細胞在淋巴結和外周血中，相比傳統mRNA疫苗誘導的細胞展現出更強的效應分化特征，并且在腫瘤抗原再刺激后能產生更強的細胞毒性反應。

相較于常用的模式抗原，腫瘤內源性抗原更能代表臨床腫瘤疫苗的靶點。團隊進一步利用HPV抗原、腫瘤逆轉錄病毒來源抗原及腫瘤新抗原等靶點，在多種腫瘤模型中評估mtIL12佐劑mRNA疫苗的抗腫瘤效力。在所有測試模型中，添加mtIL12佐劑均能產生更強大的抗腫瘤效果，并在外周誘導出效應功能更強的抗原特異性T細胞。

該研究的核心創新點在于：確立了IL12是增強腫瘤mRNA疫苗療效的有效因子，并通過創新性設計膜型IL12（mtIL12）作為mRNA疫苗佐劑，顯著增強了傳統mRNA疫苗的抗腫瘤效應，同時大幅降低了IL12的系統毒性。研究還首次揭示，mtIL12的加入會促使引流淋巴結中形成一群獨特的前效應T細胞（pre-effector T cell），這群細胞分化產生的效應細胞具有更強的腫瘤殺傷能力。該成果不僅為優化mRNA腫瘤疫苗提供了新思路，更在多種腫瘤模型及臨床相關腫瘤抗原靶點中驗證了設計的有效性，展現出重要的臨床轉化價值。

作者信息：該研究的通訊作者為清華大學基礎醫學院傅陽心教授和梁永副研究員，研究得到了分子腫瘤學全國重點實驗室和昌平實驗室的支持。清華大學基礎醫學院傅陽心課題組博士生彭琨為本文第一作者，傅陽心課題組博士生趙曉雪及林欣課題組博士生李泓健為研究提供了重要幫助。

1.https://doi.org/10.1084/jem.20241454

2. https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ads1328

來源：清華大學腫瘤免疫治療課題組

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