▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

非小細胞肺癌（NSCLC）中間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）異常主要包括MET基因第14號外顯子跳躍突變（后簡稱“METex14跳突”）、MET基因擴增和MET蛋白過表達等。其中METex14跳突是NSCLC的原發(fā)致癌驅(qū)動突變，在NSCLC患者中發(fā)生率約為0.9%~2.0%，主要見于老年患者，一線化療和免疫治療的效果均不理想，患者預后較差。

目前已獲批的MET抑制劑均為Ib類-TKIs藥物 （根據(jù)結(jié)構(gòu)組合的不同，MET-TKIs可分為I類、Ⅱ類和Ⅲ類，I類根據(jù)其與MET結(jié)合的特異性分為非選擇性的Ia類和高選擇性的Ib類） ，包括卡馬替尼（capmatinib）、賽沃替尼（savolitinib）、 谷美替尼（gumarontinib）和特泊替尼（tepotinib），既往研究結(jié)果顯示，相關藥物作為 二線治療后患者的客觀緩解率（ORR）在40.5%~66%、中位無進展生存期（PFS）在5.4~11.1個月。但 由于目前Ib類-TKIs藥物的結(jié)合位點相似，臨床實踐中仍需解決患者耐藥后無法連續(xù)用藥的問題 。

恩沙替尼（ensartinib）是一種新型Ia類MET-TKIs藥物，可通過抑制MET信號磷酸化，而表現(xiàn)出抗腫瘤活性。其已被美國FDA和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批一線治療治療間變淋巴瘤激酶（ALK）重排NSCLC。在既往同情用藥中，也觀察到恩沙替尼對于METex14跳突陽性NSCLC患者的抗腫瘤活性。

近日，eClinicalMedicine發(fā)表了EMBRACE試驗研究結(jié)果，表明對于既往接受過治療的METex14跳突陽性的肺癌患者，使用恩沙替尼可獲得良好的抗腫瘤活性，ORR為53.3%、疾病控制率（DCR）為86.7%、中位PFS為6.0個月，安全性可控。

截圖來源：eClinicalMedicine

該研究通訊作者為浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院李雯教授和夏旸教授，以及美國MD安德森癌癥中心樂秀寧教授。藥明康德內(nèi)容團隊特邀浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院夏旸教授深度解讀該研究。

專家解讀

藥明康德內(nèi)容團隊：本次研究結(jié)果對于解決METex14跳突的NSCLC患者治療后耐藥問題有何參考價值？

夏旸教授：目前靶向MET的治療，其主要的研發(fā)思路集中在Ib類選擇性酪氨酸激酶抑制劑上，整體而言展現(xiàn)出了較好的療效。但這些藥物結(jié)構(gòu)相似，結(jié)合的模式相仿，導致在耐藥后使用同類藥物克服耐藥的可能性不大。同時，需要關注患者可能出現(xiàn)的水腫等不良反應。METex14跳突更多發(fā)生于高齡患者，所以整體對副反應的耐受性較差。綜上，亟需開發(fā)一些結(jié)構(gòu)不同的MET-TKI，來完善MET靶向治療領域。

基于此，我們團隊前期的工作關注了恩沙替尼這樣一個Ia類的MET-TKI，相比于Ib類MET-TKI，它呈現(xiàn)一個多靶點抑制的活性，這也符合我們傳統(tǒng)對恩沙替尼作為一個二代ALK抑制劑的認知。我們團隊圍繞恩沙替尼和MET這一個領域開展研究已經(jīng)有5年之久：我們前期提供了一系列臨床前證據(jù)，證實恩沙替尼對于MET異常的細胞和類器官具有良好的活性；團隊也建立了同情給藥的隊列，發(fā)現(xiàn)整體的疾病控制率是94%，客觀有效率是67%，展現(xiàn)出了值得期待的活性；在此基礎上，我們團隊的EMBRACE研究更進一步的證實了恩沙替尼在METex14跳突中的良好活性，疾病控制率是86.7%，客觀緩解率是53.3%。

我想，我們團隊的工作進一步完善了MET變異的治療體系，優(yōu)化了選擇，為METex14跳突肺癌患者提供了更多的治療可能。

藥明康德內(nèi)容團隊：如何看待野生型TP53患者的預后（ORR）優(yōu)于突變型TP53這一結(jié)果？

夏旸教授：關于共突變對靶向藥物療效的影響是一個重要的話題，在EGFR突變的非小細胞肺癌中，TP53突變會影響EGFR-TKI的療效。在我們團隊的EMBARCE研究中也看到對于TP53突變型合并METex14跳突的患者，整體的療效要差于野生型TP53。在解決共突變對靶向藥物治療影響方面，學術界從未停止過 探索的腳步，現(xiàn)在的嘗試更多集中在聯(lián)合策略。對于MET突變患者，也可以借鑒在EGFR突變患者中的成功經(jīng)驗 ，要突破共突變的療效瓶頸，聯(lián)合是短期內(nèi)最可行的策略 。現(xiàn)在有很多靶向MET的新選擇，比如說EGFR-MET雙抗，MET-ADC等，如果毒副作用 的問題可以解決，恰當?shù)穆?lián)合大概率 是突破現(xiàn)有療效瓶頸的核心策略。

藥明康德內(nèi)容團隊：治療第4周時，ctDNA被完全清除的患者ORR和中位PFS均高于其他患者，這對于臨床實踐有何參考價值？

夏旸教授：這是一個非常有趣的發(fā)現(xiàn)，我們團隊在EMBRACE研究中探索了恩沙替尼治療的生物標記物。通過監(jiān)測了治療前和治療4周患者ctDNA的水平，發(fā)現(xiàn)基線ctDNA陽性、治療4周被清除的患者整體的療效是最好的，次之的是在基線和4周時ctDNA均為陰性的患者；相對來說，在第4周ctDNA無法清除的患者，從靶向治療中的獲益是有限的。這樣一個探索性終點給未來研發(fā)預測MET-TKI療效的生物標志物提供了新思路。

藥明康德內(nèi)容團隊：關于EMBRACE試驗，您團隊后續(xù)計劃開展哪些研究？

夏旸教授：前期我們團隊主要關注了后線治療的患者，我們下一步工作的主要方向是探索恩沙替尼在MET變異患者的一線療效以及如何與現(xiàn)有Ia類MET-TKI進行序貫。一方面我們希望可以找到更高效低毒的前線治療策略，延長患者生存；另一方面，我們希望能找到基于現(xiàn)有MET-TKI最佳的序貫模式，從而為這類患者的治療提供多線選擇參考。

研究簡介

這是一項開放標簽、多中心、單臂臨床試驗，納入中國6家醫(yī)學中心的成人晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者31例。所有患者均符合以下要求：1）攜帶METex14且表皮生長因子受體（EGFR）/ALK/ C-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS1）基因為野生型，既往未接受過MET-TKI治療；2）至少有一處可測量病灶；3）在接受至少一個周期的鉑類化療和/或免疫治療過程中發(fā)生疾病進展，或是不耐受標準化療方案；4）東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG PS）評分≤2分；5）預計生存期≥3個月。

符合要求的患者將接受恩沙替尼治療（每日一次225 mg，連續(xù)治療28天為一個周期），直到患者出現(xiàn)疾病進展、發(fā)生不可接受的不良事件、患者決定退出研究、失訪或死亡事件。1例患者因隨訪不規(guī)律而退出研究，最終30例患者被納入本次分析。

中位隨訪時間為9.2個月。研究人員評估的ORR為53.3%（16/30）、DCR為86.7%（26/30）。所有患者中，80%的患者腫瘤縮小，平均腫瘤最大徑縮小33 %。 用藥后起效迅速，中位起效時間為0.93個月。截至2024年4月時，仍有5例達到疾病緩解且無病情進展的患者繼續(xù)接受治療。整體中位PFS為6.0個月（95%CI：3.0~8.8個月）、中位持續(xù)緩解時間（DoR）為7.9個月（95%CI：4.8~8.7個月）、中位OS為11.8個月（95%CI：7.1~16.5個月）。

此外，5例患者基線時存在腦轉(zhuǎn)移，其中4例治療后獲得部分緩解，中位PFS為9.5個月（95%CI：2.2~9.6個月）、DoR為8.5個月（95%CI：1.2~8.7個月）。 MET ex14常見的并發(fā)突變包括TP53、NF、MDM等。 研究發(fā)現(xiàn)，相比于野生型TP53患者61.9%的ORR，突變型TP53患者ORR更低（33.3%）。

▲恩沙替尼治療METex14跳突的NSCLC患者療效（圖片來源：參考文獻[1]）

研究人員進一步分析了循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）與治療結(jié)局的關聯(lián)。ctDNA是腫瘤細胞主動分泌或在腫瘤細胞凋亡或壞死的過程中釋放入循環(huán)系統(tǒng)的DNA片段，會攜帶來源于腫瘤細胞相關的遺傳學特征，如基因突變、擴增或重排等，可作為腫瘤篩查、治療效果評估、預后風險分層等重要指標。基線時，29例患者提供了血液樣本，15例患者檢測到攜帶有METex14跳突的ctDNA，其ORR和中位PFS分別為53.3%（8/15）和3.7個月，未檢測到的患者ORR和中位PFS分別為57.1%（8/14）和6.0個月，兩組間對比并無顯著差異（P=0.83）。

29例患者中，17例患者在治療第4周時提供了血液樣本用于分析，結(jié)果顯示，59%（10/17）患者ctDNA豐度下降，其中5例ctDNA被完全清除。基線ctDNA陽性、第4周時ctDNA陰性的患者ORR高達80%，基線和第4周時ctDNA均為陰性的患者ORR為42.9%，而基線和第4周時ctDNA均為陽性的患者ORR僅為20%。

▲ctDNA完全清除、ctDNA持續(xù)陰性和ctDNA持續(xù)陽性患者（自下而上）達到部分緩解（PR）、病情進展（PD）、病情穩(wěn)定（SD）患者占比差異（圖片來源：參考文獻[1]）

這些患者的中位PFS與ORR結(jié)果類似，ctDNA完全清除、ctDNA持續(xù)陰性和ctDNA持續(xù)陽性患者的中位PFS分別為9.5個月、5.9個月和2.2個月。在第4周時達到ctDNA完全清除的患者中位PFS顯著高于其他患者（HR=0.28，95%CI：0.07~1.07，P=0.062）。

▲ctDNA完全清除（藍色虛線）、ctDNA持續(xù)陰性（紅色實線）和ctDNA持續(xù)陽性患者（藍色實線）中位PFS差異（圖片來源：參考文獻[1]）

安全性方面，30例患者均完成預設的治療，其中80%（24/30）的患者報告了藥物相關不良反應，主要為皮疹、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、食欲減退等。在降低了患者用藥劑量或停藥后，所有患者出現(xiàn)的不良反應均改善或消退。

文章表示，這是據(jù)作者團隊所知的首個評估新型Ia型MET抑制劑恩沙替尼的2期臨床試驗。研究結(jié)果表明，在鉑類化療和/或免疫治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者而言，使用恩沙替尼后表現(xiàn)出具有希望的抗腫瘤活性和可控的安全性特征，有望成為METex14跳突NSCLC患者的治療新選擇。

專家簡介

李雯 教授

醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導師

★浙江大學求是特聘醫(yī)師

★Mayo Clinic博士后

★浙江大學呼吸疾病研究所所長

★浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科主任

★浙江省醫(yī)學會呼吸系病分會主任委員

李雯教授從事呼吸疾病發(fā)病機制及防治研究30余年，在慢阻肺、哮喘、肺部感染、肺部腫瘤等研究中取得多項創(chuàng)新性成果。在全球期刊發(fā)表SCI論文百余篇，其中以第一/通訊作者（含共同）在AM J Resp Crit Care Med，Adv Sci，Eur Respir J，Thorax，Autophagy，Allergy，JBC等國際權(quán)威期刊發(fā)表SCI文章39篇。

夏旸副教授

副主任醫(yī)師、副教授、博士生導師

★中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會青委

★中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年委員及非小細胞肺癌專委會委員

★國際肺癌研究會（IASLC）臨床科學委員會委員

★浙江省醫(yī)學會呼吸病分會委員

夏旸副教授專注于肺癌的靶向及免疫治療領域，以第一/通訊作者（含共同）在Nat Rev Clin Oncol、Lancet Oncol、J Thorac Oncol、Cancer Commun、J Immunother Cancer、Cancer Lett、Hypertension等國際權(quán)威期刊發(fā)表研究論文50余篇。

樂秀寧教授

美國MD Anderson癌癥中心胸部/頭頸部腫瘤內(nèi)科 終身副教授

★美國西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）會員

★Cancer.Net（ASCO）咨詢專家

★國際知名臨床研究員和轉(zhuǎn)化研究員

樂秀寧教授在40多項臨床試驗中擔任主要研究者， 在N Engl J Med、Nature、Cancer Discov、J Clin Oncol、Cancer Cell等高影響力知名期刊上發(fā)表多達120篇肺癌相關論文。

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參考資料

[1] Yang Xia, Panwen Tian, Mo Zhou, et al. Ensartinib for advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations (EMBRACE): a multi-center, single-arm, phase 2 trial. February 12, 2025. DOI: 10.1016/j.eclinm.2025.103099

[2] Xia Y, Jin R, Li M, et al. Potent antitumor activity of ensartinib in MET exon 14 skipping-mutated non-small cell lung cancer. Cancer Lett. 2023 May 1;561:216140.

[3]中國抗癌協(xié)會腫瘤標志專業(yè)委員會,步宏,邢金良,等.ctDNA高通量測序臨床實踐專家共識(2022年版)[J].中國癌癥防治雜志, 2022(3)：14.

[4] 中國老年保健協(xié)會肺癌專業(yè)委員會. MET 14外顯子跳躍突變NSCLC靶向治療專家共識[J]. 中國肺癌雜志,2023,26(6):416-428. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.102.19.

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