抑郁癥是最常見的精神疾病之一，根據世界衛生組織的數據，全球有近3億患者，相當于平均每20個成年人中就有一人受抑郁癥困擾。與此同時，相當一部分抑郁癥患者在接受多種抗抑郁藥物治療后癥狀仍然得不到改善。

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近年來，氯胺酮在治療抑郁癥方面顯示出令人驚喜的療效。在治療中，氯胺酮最顯著的一個優勢是起效快速，以靜脈輸注方式給藥后，幾分鐘到幾小時內患者的癥狀就會有所緩解；以鼻噴劑形式給藥也只需短短數小時即可觀察到抑郁癥狀減輕。此外，氯胺酮的抗抑郁效果甚至在藥物排出體外后仍然存在，可以持續數日。

2019年，一款以氯胺酮為主要成分的創新抗抑郁療法在美國批準上市，成為30年來美國FDA批準的首款具有新作用機制的抗抑郁藥，代表著抑郁癥治療領域的重大突破。此后，這款抗抑郁藥陸續在包括加拿大、歐盟、中國等國家和地區獲批，用于其他治療方法無效的抑郁癥患者。

盡管氯胺酮能夠相對快速并持久地發揮作用，但是對于需要接受這種治療的重度抑郁癥患者來說，當幾天后藥效消失，仍然需要再次用藥。而反復用藥帶來的副作用風險，比如惡心、血壓輕微升高、甚至是精神錯亂、濫用等，也就隨之增大。

為了提高用藥的安全性和有效性，近期范德堡大學（Vanderbilt University）的研究人員在《科學》發表論文，提出了一種延長氯胺酮作用時間的方法，可以將一次用藥的抗抑郁效果延長至2個月。

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這種方法的核心是增強氯胺酮在大腦海馬中激活的特定信號通路。具體來說，研究人員首先基于動物實驗發現，小鼠在接受了氯胺酮治療后，與學習、記憶和情緒密切相關的腦區——海馬中，神經元的細胞外信號調節激酶（ERK）的活性增強。而這條信號通路的激活意味著氯胺酮可能有助于重新塑造該區域的神經元連接，促進突觸可塑性。

發現這條信號通路的重要性后，研究人員提出，如果在使用氯胺酮的同時使用另一種增強ERK通路活性的方法，比如DUSP6抑制劑——因為DUSP6是一種會抑制ERK活性的分子，那么是否能進一步增強氯胺酮的抗抑郁效果呢？

▲DUSP6 作為增強 ERK 活性和延長氯胺酮抗抑郁作用的新靶點（Credit：Zhenzhong Ma）

實驗結果證實了研究人員的猜想。他們將氯胺酮與已有的DUSP6抑制劑BCI結合使用，發現相比單獨使用氯胺酮，小鼠海馬中形成的突觸連接顯著增加。并且，在聯合DUSP6抑制劑的情況下，單次注射氯胺酮可起到的抗抑郁效果持續長達2個月！

根據這項實驗提供的概念證明，研究人員提出，激活ERK通路可能是開發新型抗抑郁藥物的一個新靶點。

參考資料：

[1] Z. Zack Ma et al., Enhanced ERK activity extends ketamine’s antidepressant effects by augmenting synaptic plasticity. Science (2025) Doi: 10.1126/science.abb6748

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